Среди актуальных проблем особо выделяются те, которые связаны с исследованием стабильности лекарственных средств, в зависимости от различных факторов и установлением оптимальных сроков хранения (или годности) лекарственных средств. Критериями стабильности лекарственных средств являются определенные характеристики, соответствие которым свидетельствует о необходимом уровне качества лекарственных средств. Лекарственные препараты должны быть как высокоэффективными, так и стабильными при длительном хранении и использовании.
Одним из важных показателей мягких лекарственных форм является способность сохранять свои свойства в процессе хранения, не реагировать с носителем, сохранять химические свойства и микробиологическую чистоту, не реагировать с упаковкой [1].
Основным принципом нестабильности лекарственных веществ является изменение количественного содержания действующих веществ, внешнего вида, физических констант. Одной из причин разложения веществ является окисление, которому предшествует процесс гидролиза. Поэтому, при установлении сроков годности лекарственных препаратов, ведут контроль по основным показателям качества в течение всего экспериментального периода [6].
Целью исследования явилось: изучение стабильности и определение срока годности противоаллергического геля с антигистаминным препаратом 3-го поколения – фексофенадином при длительном хранении в естественных условиях.
Материалы и методы. В качестве основного действующего вещества в образцах гелей служил антигистаминный препарат 3-го поколения фексофенадин, в качестве вспомогательных веществ: карбопол 940, глицерин, раствор натрия гидроксида и вода очищенная [8].В качестве упаковочных материалов использовали склянки вместимостью 25,0 из темного стекла с навинчивающейся крышкой. Измерения проводили на трех сериях лекарственной формы после приготовления и через 6, 12, 18, 24 и 30 месяцев по всем основным показателям качества: описание, значение рН водного извлечения, подлинность, коллоидная итермическая стабильность,количественное определение, микробиологическая чистота в соответствии с разработанными методикам [2].
Результаты и обсуждение. Сроки хранения геля устанавливали посредством мониторинга показателей качества в процессе естественного хранения в склянках из тёмного стекла с навинчиваемой крышкойпри комнатной температуре.
Результаты определения срока годности гелей фексофенадинапо основным показателям качества представлены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты определения срока годности гелей с фексофенадином
|
№ серии |
Срок хранения (мес.) |
Описание
|
Подлинность |
рН |
Коллоидная и термическая стабильность |
Количественное содержание фексофенадина, % |
Микробиологическая чистота |
|
1 |
6 |
соотв. |
соотв.
|
6,89 |
стаб. |
0,998 |
соотв.
|
|
12 |
соотв. |
6,91 |
1,002 |
||||
|
18 |
соотв. |
6,95 |
0,990 |
||||
|
24 |
соотв. |
6,99 |
0,989 |
||||
|
30 |
соотв. |
6,97 |
0,991 |
||||
|
36 |
несоотв. |
6,98 |
0,987 |
||||
|
2 |
6 |
соотв. |
соотв.
|
6,97 |
стаб.
|
1,008 |
соотв.
|
|
12 |
соотв. |
7,01 |
1,002 |
||||
|
18 |
соотв. |
6,99 |
0,997 |
||||
|
24 |
соотв. |
6,95 |
0,993 |
||||
|
30 |
соотв. |
7,02 |
0,995 |
||||
|
36 |
несоотв. |
7,05 |
0,991 |
||||
|
3 |
6 |
соотв. |
соотв.
|
6,89 |
стаб. |
1,009 |
соотв.
|
|
12 |
соотв. |
6,88 |
1,011 |
||||
|
18 |
соотв. |
6,92 |
1,006 |
||||
|
24 |
соотв. |
6,85 |
1,001 |
||||
|
30 |
соотв. |
6,91 |
1,003 |
||||
|
36 |
несоотв. |
6,96 |
1,005 |
После хранения при комнатной температуре органолептические свойства гелей оставались неизменными, гели представляли собой прозрачную желеобразную массу со специфическим запахом, без посторонних примесей с допустимым присутствием пузырьков воздуха, не наблюдалось изменения консистенции и расслоения.
Дополнительно, для подтверждения неизменности органолептических показателей гелей была проведена микроскопическая оценка свежеприготовленного геля и после 30 месяцев хранения на электронном сканирующем микроскопе при увеличении в 500нм, по результатам которой образцы сохраняют свою однородность и стабильность в течении 30 месяцев. (рис. 1). Данные эксперимента по микроскопии получены с помощью научно-технической базы ЦКПНО ВГУ.
Рис.1. Микроскопическое исследование гелей: а) после изготовления (слева); б) после 30 месяцев хранения (справа)
Значение рН водного извлечения гелей фексофенадина определяли потенциометрически, с использованием рН – метра «150 М», ООО «АНТЕХ», Белоруссия. К 2,0 г исследуемого геля добавляли 50 мл дистиллированной воды (рН―6,2-7,0), смесь тщательно перемешивали в течение 5 минут и измеряли рН потенциометрическим методом по ГФ XI, вып. 1, с. 113―115.
Во всех образцах, хранившихся при комнатной температуре, практически не изменился и соответствовал нормируемым показателям рН кожи - 6,5-7,5.
Коллоидную стабильность изготовленных образцов геля фексофенадина определяли в соответствии с ГОСТ 29188.3-91 "Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсий" при центрифугировании проб (1,0 г) в течение 5 минут при скорости 6000 об/мин на лабораторной центрифуги ОПН – 8 АО ТНК «Дастан», Россия. В проведенных испытаниях по анализу коллоидной стабильности гелибыли устойчивы на протяжении всего срока наблюдения, не наблюдалось выделения водной фазы [5].
Термическую стабильность изготовленных образцов геля фексофенадина определяли в соответствии с ГОСТ 29188.3-91 в условиях резко меняющихся температур. Для этого образцы термостатировали в течение 7 суток при 40 - 42 °С, после чего их помещали в холодильник со средней температурой 8 °С на 7 дней, а затем еще в течение 3-х суток выдерживали при комнатной температуре (20°С). Термостабильность оценивали визуально. Образцы гелей считались стабильным, при проведении испытаний ни в одном не наблюдалось расслоения фаз на протяжении всего срока проведения эксперимента.
Проводимый в период хранения бактериологический анализ подтвердил, что подобранные в ходе экспериментальных исследований условия приготовления гелей с фексофенадином обеспечивают соответствующую микробиологическую чистоту.
Реологические исследования по изучению структурной стабильности гелей с фексофенадином проводили на приборе «RheotestII». Данные исследования свидетельствовали о неизменности структурно-механических характеристик образцов гелей. Все образцы представляли собой тиксотропные системы, достаточно стабильные и пластичные, способные легко намазываться на кожу и выдавливаться из туб. Установлено, что показатель эффективной вязкости у 1% геля фексофенадина после хранения изменился незначительно в пределах ± 5 %, что говорит о стабильности реологических свойств лекарственной формы [4].
Для идентификации фексофенадина в разработанном геле, а также для определения возможных продуктов реакции, при изготовлении геля фексофенадина и после его хранения использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определение подлинности и количественного определения проводили на хроматографе жидкостном микроколоночном «Милихром 5», ЗАО «Научприбор», Россия [7].
С помощью данного метода установлено, что в свежеприготовленном геле фексофенадина и в геле после хранения отсутствуют возможные продукты разложения и других физико-химических реакций.
Результаты количественного анализа по разработанным нами методикам свидетельствовали, что содержание фексофенадина в хранившихся гелях находилось в пределах ошибок методов их определения [3].
Заключение. Таким образом, по совокупности данных, полученных в результате проведенных исследований, доказано, что основные показатели качества лекарственной формы в процессе хранения в стеклянной герметично укупоренной таре остаются в пределах нормы и существенно не изменяются. Установлено, что гель с фексофенадином можно хранить в течение 2,5 лет при вышеуказанных условиях.
Рецензенты:
Компанцев Д.В., д.фарм.н., заведующий кафедрой технологии лекарств Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала Волгоградского государственного медицинского университета, г. Пятигорск;
Черников М.В., д.м.н., декан факультета высшего профессионального образования Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала Волгоградского государственного медицинского университета, г. Пятигорск.