В настоящее время большое внимание уделяется участию в патологических процессах нейроиммуноэндокринной системы [1,2]. Однако данные вопросы во взаимосвязи с развитием полиморбидной патологии изучались мало, что делает направление настоящего исследования актуальным. Хотя существуют данные, что эти механизмы приводят к тому, что заболевания пожилого и старческого возраста характеризуются рядом особенностей, которые заключаются в скрытом течении, развитии синдрома взаимного отягощения, необходимости применения половинных доз лекарственных препаратов, важностью назначения немедикаментозных методов на фоне полиморбидности [3,4]. Такие особенности обусловливают наличие объективных проблем, с которыми сталкиваются практикующие врачи в вопросах диагностики, оценки прогноза и назначения терапии гериатрическому контингенту. В этой связи возникает необходимость разработки новых, отвечающих современным потребностям, методов диагностики, оценки прогноза, эффективности лечения и реабилитации [1, 5].
Цель работы – определить достоверные биомаркеры полиморбидности при сочетании соматических заболеваний с разными патофизиологическими механизмами развития.
Материал и методы. Исследование включало в себя несколько этапов.
1. Изучение уровней содержания сигнальных молекул в сыворотке крови при хронической ИБС. На данном этапе проведено обследование 63 пациентов: 31 человека среднего возраста (от 40 до 49 лет, средний возраст 45,2+2,7 года, мужчин – 21 чел., женщин - 10 чел.) и 32 пациентов пожилого возраста (от 60 до 69 лет, средний возраст 65,8+2,2 года, мужчин – 19 чел., женщин – 13 чел.). Все пациенты страдали ИБС в виде стенокардии напряжения I-III ФК, ХСН ФК I-II по классификации NYHA. Группы пациентов различного возраста были сопоставимы по возрасту, полу, характеристикам ИБС. Следует подчеркнуть, что эти пациенты не имели другой кроме ИБС клинически значимой патологии, выявляемой рутинными методами, поэтому в нашем исследовании мы трактовали их как «пациентов, страдающих монопатологией в виде ИБС».
1.4. Изучение уровней содержания сигнальных молекул в сыворотке крови при железодефицитной анемии. На данном этапе проведено обследование 61 пациента: 30 человек среднего возраста (от 40 до 49 лет, средний возраст 44,8+3,1 года, мужчин – 11 чел., женщин – 19 чел.) и 31 пациента пожилого возраста (от 60 до 69 лет, средний возраст 64,0+2,7 года, мужчин – 13 чел., женщин – 18 чел.). Все пациенты страдали железодефицитной анемией легкой и средней степени тяжести. Группы пациентов различного возраста были сопоставимы по возрасту, полу, причинам и характеристикам железодефицитной анемии. Эти пациенты не имели другой кроме железодефицитной анемии клинически значимой патологии, выявляемой рутинными методами, а заболевания, явившиеся причиной железодефицитной анемии, находились в стадии выраженной клинической ремиссии, поэтому в нашем исследовании мы трактовали их как «пациентов, страдающих монопатологией в виде железодефицитную анемию», понимая определенную условность этого термина.
1.5. Изучение уровней содержания сигнальных молекул в сыворотке крови при сочетанной кардиоваскулярной и гематологической патологии у лиц пожилого возраста.
На данном этапе проведено обследование 32 человек пожилого возраста (от 60 до 69 лет, средний возраст 64,9+1,8 года, мужчин – 17 чел., женщин – 15 чел.). Все пациенты страдали ИБС в виде стенокардии напряжения I-III ФК, ХСН ФК I-II по классификации NYHA, железодефицитной анемией легкой и средней степени тяжести.
Всем пациентам производилось исследование содержания следующих сигнальных молекул в сыворотке крови: 1. изучение провоспалительных цитокинов – IFN-α и TNF-α; 2. изучение хемокинов – MCP-1 и NAF; 3. GMP-40 (sP-селектин) и ELAM-1 (sE-селектин);4. изучение интерлейкинов IL-1, IL-2 и IL-6; 5. Изучение нейрон-специфической энолазы.
Результаты и обсуждения
Провоспалительные цитокины при сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии в пожилом возрасте
Цитокин IFN-α. Уровень IFN-α в сыворотке крови в контрольной группе здоровых пожилых пациентов составил 130,2±56,8 пг/мл. У больных с ишемической болезнью сердца этот показатель составил 299,2±20,1 пг/мл и был достоверно выше, чем у здоровых пожилых людей (p<0,05). У пациентов с железодефицитной анемией уровень этого цитокина в сыворотке крови был 285,1±21,0 пг/мл и также был достоверно выше, чем у здоровых пожилых людей (p<0,05). При этом достоверной разности этого показателя у пожилых больных с изолированной ишемической болезнью и железодефицитной анемией не было выявлено, p>0,05. При сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии уровень IFN-α был достоверно выше как по сравнению со здоровыми пожилыми людьми, так и по сравнению с пациентами с монопатологией (p<0,05) и составил 395,2±39,7 пг/мл. (рис. 1).
Цитокин TNF-α. Аналогичные закономерности выявлены в отношении сигнального провоспалительного цитокина TNF-α. Уровень TNF-α в сыворотке крови здоровых пожилых пациентов составил 79,4±3,4 пг/мл. У больных с ишемической болезнью сердца этот показатель составил 91,0±1,3 пг/мл и был достоверно выше, чем у здоровых пожилых людей (p<0,05). У пациентов с железодефицитной анемией уровень этого цитокина в сыворотке крови был и 92,4±1,5 пг/мл и также был достоверно выше, чем у практически здоровых пожилых людей (p<0,05).
* p<0,05 по сравнению с практически здоровыми пожилыми людьми
** p<0,05 по сравнению с лицами с монопатологией
Рис. 1. Сравнительный анализ содержания цитокина IFN-α (пг/мл) у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, железодефицитной анемией и их сочетанием
При этом достоверной разности этого показателя у пожилых больных с изолированной ишемической болезнью и железодефицитной анемией не было выявлено, p>0,05. При сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии уровень TNF-αбыл достоверно выше как по сравнению со здоровыми пожилыми людьми, так и по сравнению с пациентами с монопатологией (p<0,05) и составил 110,9±2,7 пг/мл.
Хемокины при сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии в пожилом возрасте
Хемокин MCP-1. Уровень MCP-1 в контрольной группе практически здоровых пожилых людей составил 1,08±0,23 нг/мл. При изолированном течении заболеваний имело место достоверно более высокое содержание MCP-1 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми: в случае с ишемической болезнью сердца – 2,52±0,22 нг/мл, при железодефицитной анемии – 2,49±0,19 нг/мл, р<0,05. При сочетании ИБС и железодефицитной анемии содержание сигнальной молекулы составило 3,92±0,37 нг/мл, что достоверно выше по сравнению со значением показателя как у здоровых пожилых людей, так и у пациентов с монопатологией, р<0,05. Хемокин NAF. У здоровых пожилых людей уровень хемокина NAF составлял 3,09±0,18 нг/мл. При изолированной ишемической болезни сердца уровень показателя составил 7,91±0,62 нг/мл, при изолированной железодефицитной анемии – 7,87±0,49 нг/мл (достоверно выше по сравнению со здоровыми пожилыми людьми, р<0,05). При сочетанной патологии у пожилых больных уровень NAF был 15,22±2,70 нг/мл (достоверно выше по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и с пациентами с монопатологией, p<0,05).
Селектины при сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии в пожилом возрасте
Селектин GMP-40 Содержание сигнальной молекулы в контрольной группе практически здоровых людей пожилого возраста составляло 51,4±4,0 нг/мл. Он составлял при ИБС 80,3±3,8 нг/мл, при железодефицитной анемии – 81,2±3,0 нг/мл (p<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При сочетании изучаемых нозологических форм выявлено, что также имело место достоверное увеличение содержания сигнальной молекулы по сравнению со здоровыми пожилыми людьми (p<0,05) и ее уровень составил 82,1±9,2 нг/мл. При этом при изолированном течении заболеваний уровень содержания молекулы не отличался от такового при сочетанной патологии (p>0,05) (рис. 2).
* p<0,05 по сравнению с практически здоровыми пожилыми людьми
Рис. 2. Сравнительный анализ содержания селектина GMP-40 (нг/мл) у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, железодефицитной анемией и их сочетанием
Селектин ELAM-1. Содержание сигнальной молекулы в контрольной группе практически здоровых людей составляло 512,6±41,3 нг/мл. В отношении данного селектина получены данные, аналогичные результатам изучения динамики селектина GMP-40. Выявлено, что при сочетанной патологии уровень молекулы достоверно более высокий, чем в контрольной группе и составлял 837,5±39,2 нг/мл, р<0,05. Уровни селектина при изолированном течении заболевания не отличались от таковых при сочетанной патологии (p>0,05): при ишемической болезни сердца содержание селектина GMP-40 в сыворотке крови составило 841,1±35,4 нг/мл, при железодефицитной анемии – 838,3±35,9 нг/мл. В то же время, они были достоверно выше, чем у здоровых пожилых людей (p<0,05).
Интерлейкины при сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии в пожилом возрасте IL-1
Содержание IL-1 у здоровых людей пожилого возраста составило 287,3±19,6 пг/мл. Надо отметить, что при изолированном течении ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии имело место достоверное увеличение содержания данной сигнальной молекулы в сыворотке крови: при ишемической болезни сердца содержание IL-1 в сыворотке крови составило 310,5±15,4 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми), при железодефицитной анемии – 312,4±16,1 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При сочетанном течении заболеваний уровень содержания молекулы был еще более высоким и составлял 347,1±18,5 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и р<0,05 по сравнению с пациентами с монопатологией).
Уровень IL-2 у здоровых людей пожилого возраста составил 120,6±3,4 пг/мл. При изолированном течении ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии имело место достоверное увеличение содержания IL-2 в сыворотке крови: при ишемической болезни сердца содержание IL-2 в сыворотке крови составил 132,7±3,9 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми), при железодефицитной анемии – 134,1±3,2 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При сочетанном течении заболеваний уровень содержания молекулы был еще более высоким и составил 153,8±4,1 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и р<0,05 по сравнению с пациентами с монопатологией).
Содержание сигнальной молекулы IL-6 у здоровых людей пожилого возраста составил 2,9±0,2 пг/мл. При изолированном течении ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии имело место достоверное увеличение содержания IL-6 в сыворотке крови: при ишемической болезни сердца – 3,5±0,1 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми) и 3,4±0,1 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При сочетанном течении этих заболеваний уровень содержания сигнальной молекулы был еще более высоким и составил 4,1±0,3 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и р<0,05 по сравнению с пациентами с монопатологией).
Нейрон-специфическая энолаза при сочетании ишемической болезни сердца и железодефицитной анемии в пожилом возрасте
Уровень NSE у здоровых людей пожилого возраста составил 67,4±2,2 ЕД/мл. При изолированном течении ишемической болезни сердца имело место достоверное увеличение содержания NSE в сыворотке крови до 110,1±5,4 ЕД/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При железодефицитной анемии достоверного изменения уровня этой молекулы не наблюдалось – 69,8±4,1 ЕД/мл (р>0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При сочетанном течении заболеваний уровень содержания молекулы в сыворотке крови составил 113,7±6,4 пг/мл. Этот уровень был достоверно выше (р<0,05) по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и с пациентами с железодефицитной анемией. В то же время он не отличался от уровня этой молекулы по сравнению с пациентами с ишемической болезнью сердца.
Заключение. В генезе формирования полиморбидности у пожилых больных имеет значение имеющийся как при ишемической болезни сердца, так и при железодефицитной анемии нейроиммуноэндокринный дисбаланс, характеризующийся достоверным увеличением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов IFN-α и TNF-α, хемокинов MCP-1 и NAF, селектинов GMP-40 (sP-селектин) и ELAM-1 (sE-селектин), интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-6, нейронспецифической энолазы. При этом наибольшее значение в патогенезе сочетанной патологии имеют процессы, связанные с увеличением уровней указанных цитокинов, хемокинов и интерлейкинов.
Рецензенты:
Кветной И.М., д.м.н., профессор, руководитель отдела патоморфологии ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», г. Санкт Петербург;
Козлов К.Л., д.м.н., профессор, руководитель отдела клинической геронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, г. Санкт Петербург.