Целью исследования является оптимизация синтеза и разработка лабораторного регламента, являющегося одним из документов регистрационного досье на вновь синтезированную фармацевтическую субстанцию «Аллатрам».
Материалы и методы исследования
Амид N-аллилантраниловой кислоты представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, практически нерастворимый в бензоле, хлороформе, ацетоне, растворимый в 95%-ном этаноле и диметилсульфоксиде. Структура полученного соединения подтверждена данными данными ИК-, ЯМР1H- и хроматомасс-спектров, а чистота методами обращенно-фазной ВЭЖХ и ТСХ [5].
Результаты исследований и их обсуждение
Ранее была предложена методика получения амида N-аллилантраниловой кислоты в oдну стадию алкилированием амида антраниловой кислоты бромистым аллилом при перемешивании в вoднoй среде при температуре 18–20оС в течение 1 ч с выходом продукта 64% [1, 3] (схема 1).
Схема 1. Синтез амида N-аллилантраниловой кислоты
Модификация вышеизложенной методики заключалась в изучении влияние изменения соотношения реагентов (табл. 1) и введении триэтиламина с целью повышения выхода конечного продукта.
Таблица 1
Зависимость выхода продукта от соотношения ингредиентов
|
Соотношение амид антраниловой кислоты и бромистый аллил (моль : моль) |
Выход, % |
|
1:1,1 |
53 |
|
1:1,2 |
64 |
|
1:1,3 |
71 |
|
1:1,4 |
79 |
|
1:1,5 |
85 |
|
1:1,6 |
82 |
|
1:1,7 |
78 |
|
1:1,8 |
69 |
|
1:1,9 |
65 |
|
1:2 |
60 |
Как видно из таблицы, при увеличении соотношения реагентов от 1:1,1 до 1:1,5 происходит повышение выхода конечного продукта от 53% до 85%. Дальнейшее повышение соотношения реагентов до 1:2 нецелесообразно.
Проведенные исследования показали, что введение в реакционную смесь триэтиламина эквивалентно количеству бромистого аллила, способствует повышению выхода целевого продукта. По-видимому, это можно объяснить увеличением реакционной способности аминогруппы и связыванием бромводородной кислоты.
Для дальнейшего внедрения в производство необходимо провести регистрацию новой активной фармацевтической субстанции, которая представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам. Процесс создания новых лекарственных средств должен выполняться в соответствии с международным стандартом GLP, который устанавливает строгие требования к ведению и хранению документации.
Одним из основных документов регистрационного досье является технологический регламент. Нами разработан лабораторный регламент на субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и утверждения». Составлены следующие разделы: характеристика готовой продукции, полупродуктов, исходных веществ и упаковочных материалов; химическая, технологическая и аппаратурные схемы производства; изложен технологический процесс; составлены производственные инструкции, материальный баланс и технико-экономические нормативы (табл. 2); проработаны разделы «Контроль производства», «Переработка и обезвреживание отходов», «Безопасная эксплуатация производства», «Охрана окружающей среды».
Оптимизированная методика синтеза легла в основу предложенной химической схемы производства и представлена на схеме 2.
Схема 2. Химическая схема производства
Основываясь на предложенной методике синтеза, авторами разработана технологическая схема производства субстанции амида N-аллилантраниловой кислоты (рис. 1).
Рис. 1. Технологическая схема производства амида N-аллилантраниловой кислоты («Аллатрама»)
В разделе лабораторного регламента «Технико-экономические нормативы» приведены параметры, характеризующие технический уровень и эффективность производства, гарантируемые регламентом, в том числе: коэффициенты полезного использования сырья и материалов; оптимальные выходы целевых продуктов; нормы расхода технологических энергозатрат, основных видов сырья и материалов; а также технические показатели, определяющие мощность производства и эффективность использования основных фондов и трудозатраты на единицу конечного продукта.
Таблица 2
Коэффициенты полезного использования сырья и материалов
|
Стадия |
Наименование сырья и материалов |
Наименование получаемого продукта |
Загружено г |
Получено г (%) |
кт |
кр |
кисп |
|
ТП.3 |
Амид N-аллилантраниловой кислоты |
|
1,76 |
|
1,000 |
1,180 |
0,85 |
|
ТП.4 |
|
субстанция |
|
1,49 (85%) |
|
|
|
Согласно приведенным расчетам производство амида N-аллилантраниловой кислоты по предложенной нами методике можно считать рентабельным. Разработанный лабораторный регламент может быть использован при составлении опытно-промышленного регламента (ОПР) с целью дальнейшего внедрения в производство новой фармацевтической субстанции.
Выводы:
1. Исследовано соотношение реагентов амида антраниловой кислоты и бромистого аллила.
2. Установлено, что соотношение реагентов 1:1,5 и добавление в реакцию триэтиламина в два приема повышает выход конечного продукта до 85%.
3. Разработан лабораторный регламент на новую фармацевтическую субстанцию «Аллатрам» согласно ОСТ 64-02-003-2002, который может быть использован при разработке ОПР.
Рецензенты:Пулина Н.А., д.фарм.н., профессор, заведующая кафедрой фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь;
Фомин А.Н., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ярославль.