Этиология и патогенез шизофрении в настоящее время недостаточно выяснены. Тем не менее генетическая гипотеза шизофрении общепризнана. В основе ее лежат результаты изучения наследственного предрасположения при шизофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении. Существование семейных случаев шизофрении подтверждает наследственную природу заболевания. Генетическая детерминированность с полигенным неменделевским типом наследования, которая присуща шизофрении, определяется не одним конкретным геном, а совокупностью вариантных аллелей в нескольких локусах хромосом, создающих наследственную предрасположенность к развитию заболевания [1]. Современные молекулярно-генетические исследования шизофрении уделяют особое внимание риску заболеваемости для родственников, частоте, типу наследования, прогнозу для последующих поколений. Актуальность проблемы связана с относительно высокой частотой семейных случаев шизофрении в популяции больных эндогенными психозами. Сообщается о клинических особенностях семейных случаев шизофрении с преобладанием параноидной формы [2].
Цель исследования
Изучить генетические особенности семейных случаев параноидной шизофрении в сопоставлении со спорадическими.
Материалы и методы
Нами были обследованы 206 больных параноидной шизофренией (97 женщин, 109 мужчин; возрастной диапазон - от 18 до 60 лет включительно; средний возраст в годах = 31,2±0,71), русских по национальности, с различной продолжительностью заболевания, поступивших для лечения в психиатрические стационары г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. Основными критериями отбора являлись верифицированный стационарным обследованием диагноз параноидной шизофрении «F20.0» (в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), соматическое благополучие. Критериями исключения являлись наличие сопутствующих психических расстройств, черепно-мозговая травма в анамнезе, отказ сотрудничать в ходе проведения интервьюирования.
Анамнез и демографические данные собирались в ходе клинического интервьюирования и во время работы с картами стационарного больного. Диагноз психического расстройства определялся с помощью диагностических критериев Международной классификации болезней десятого пересмотра МКБ-10.
У 36 пациентов достоверной и непротиворечивой информации о наследственной отягощенности по шизофрении в процессе детального изучения генеалогического древа выявить не удалось. У 140 обследованных пациентов (63 женщины, 77 мужчин) наследственная отягощенность по шизофрении отсутствовала, у 30 пациентов (19 женщин, 11 мужчин) случай шизофрении был определен как семейный, что составило 17,6%. Случай шизофрении определялся как семейный при наличии у пациента как минимум одного родственника (бабушки-дедушки, тети-дяди, родители, братья, сестры и дети) с данным заболеванием. Генотипированы и обследованы были только пробанды.
Исследование было одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» (протокол № 2 от 13.10.2009 г.). Все обследованные дали информированное согласие на участие в исследовании.
Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода. Исследовали полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) - для гена мозгового нейротрофического фактора (rs6265 G>A), полиморфизм С939T (аллели С и Т) гена рецептора дофамина 2-го типа DRD2 (rs6275C>T) и полиморфизм T102C (аллели Т и С) гена 5-HTR2A (rs6313), кодирующего рецептор серотонина типа 2А.
Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценок критерия Пирсона Хи-квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялась оценка интенсивности связи анализируемых признаков с помощью V-коэффициента Крамера. Данная часть статистического анализа выполнена в Центре «Биостатистика» (руководитель к.т.н. Леонов В.П). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.3, STATISTICA 10 и IBM-SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.
Результаты
Была обнаружена низкая частота повторяемости шизофрении в исследованных нами семейных случаях (2, реже 3 пациента в одной семье), что согласуется с литературными данными и свидетельствует в пользу неменделевского типа наследования и полигенной расположенности к шизофрении [1].
В пяти случаях (16,7%) секундарные шизофренические психозы отмечались у братьев и сестер пробандов. В 16 наблюдениях (53,3%) родоначальниками заболевания являлись матери или родственники пробандов по материнской линии, в 9 наблюдениях (30%) - отцы или родственники пробандов по отцовской линии. Полученные результаты подтверждают мнение о наличии тенденции к материнскому типу наследования у больных шизофренией [5, 4], что может быть объяснено вовлечением митохондриального генома в процессы наследования шизофрении [3, 6].
Был проведен анализ частот аллелей для полиморфизмов rs6265, rs6275, rs6313 у больных параноидной шизофренией с учетом семейного анамнеза. У обследованных больных, имеющих родственников с шизофренией, встречаемость аллеля С полиморфизма С939T гена DRD2 в генотипе была значимо меньше, чем у пациентов без семейной отягощенности по шизофрении. Частоты аллелей полиморфизмов rs6265 и rs6313 не различались между группами семейного и спорадического вариантов параноидной шизофрении (табл. 1).
Таблица 1
Частота аллелей в изученных полиморфных участках у больных параноидной шизофренией в группах с наличием (n=30) и отсутствием (n=140) семейной отягощенности
|
Ген |
Ген BDNF (rs6265) |
Ген DRD2 (rs6275) |
Ген 5-HTR2A (rs6313) |
|||
|
Аллели |
Val |
Met |
C |
T |
T |
С |
|
Семейные случаи |
29 (96,7%) |
6 (20%) |
23 (76,7%) |
14 (46,7%) |
13 (43,3%) |
26 (86,7%) |
|
Спорадические |
138 (98,6%) |
38 (27,2%) |
130 (92,9%) |
73 (52,1%) |
83 (59,3%) |
116 (82,9%) |
|
V-критерий Крамера |
-0,05 |
-0,06 |
-0,2 |
-0,04 |
-0,12 |
0,039 |
|
p-value |
0,47 |
0,4 |
0,007 |
0,58 |
0,1 |
0,6 |
На следующем этапе проведен анализ частот генотипов изучаемых полиморфизмов в группах больных шизофренией с учетом семейного анамнеза. Среди семейных случаев параноидной шизофрении значимо чаще, чем в группе больных без семейной отягощенности по заболеванию, встречался генотип ТТ для полиморфизма Cг939T гена DRD2 (rs6275). При сравнении встречаемости генотипов полиморфизмов rs6265 и rs6313 между группами больных параноидной шизофренией с учетом семейного анамнеза различий выявлено не было. Полученные результаты наглядно представлены в таблице 2.
Таблица 2
Частота генотипов в изученных полиморфных участках страдающих параноидной шизофренией в группах с наличием (n=30) и отсутствием (n=140) семейной отягощенности
|
Ген |
Ген BDNF (rs6265) |
Ген DRD2 (rs6275) |
Ген 5-HTR2A (rs6313) |
||||||
|
Генотип |
ValVal |
ValMet |
MetMet |
СС |
СТ |
ТТ |
ТТ |
ТС |
СС |
|
Семейные случаи |
80 (24) |
16,7 (5) |
3,3 (1) |
53,4 (16) |
23,3 (7) |
23,3 (7) |
16,7 (5) |
30 (9) |
53,3 (16) |
|
Спорадические |
73,6 (103) |
25 (35) |
1,4 (2) |
47,9 (67) |
45 (63) |
7,1 (10) |
17,9 (25) |
42,1 (59) |
40 (56) |
|
V-критерий Крамера |
0,09 |
0,23 |
0,1 |
||||||
|
p-value |
0,5 |
0,009 |
0,37 |
||||||
Примечание. Приведена частота генотипа; в скобках - число носителей
Выводы
В результате проведенного исследования подтверждено наличие генетических особенностей семейной параноидной шизофрении, для которой характерны преобладание наследования по материнской линии, более высокая частота генотипа ТТ для полиморфизма C939T гена DRD2 (rs6275). Дальнейшее изучение молекулярно-генетических особенностей семейных форм позволит приблизиться к пониманию механизмов этиопатогенеза шизофрении.
Рецензенты:
Барыльник Ю.Б., д.м.н., заведующий кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, заместитель главного врача ГУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница Святой Софии», главный внештатный детский специалист-психиатр Министерства здравоохранения Саратовской области, г. Саратов;
Семке А.В., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск.