Роль локальных температурных воздействий при местном и/или общем (резорбтивном) действии лекарственных препаратов на различные ткани тела человека и животных продолжают оставаться без достаточного внимания ученых и специалистов, в том числе фармакологов и провизоров [3,8,16,17]. Тем не менее это не снижает клиническое значение локальных температурно-лекарственных комбинаций [2,4-7].
Исследованиями сотрудниковИжевской государственной медицинской академии, проводимых с 1985 года под руководством заведующего кафедрой общей и клинической фармакологии, профессора, академика РАЕ А.Л.Уракова, установлено, что температура лекарств и тканей, взаимодействующих с лекарствами, имеет огромное значение для проявления локальных фармакологических эффектов, имеющих как специфические, так и неспецифические механизмы возникновения. Причем,интенсивное изменение температурыизбранных частей тела человека очень значительно изменяет состояние тканей в самый первый отрезок времени взаимодействия[3]. Оказалось, что один и тот же лекарственный препарат может действовать либо не действовать на ткани в процессеинтенсивного изменения их температуры. Более того, местное действие любого лекарственного препарата может быть парадоксальным и прямо противоположным при изменении направленности отличия его температуры от температуры тканей, с которыми он взаимодействует.
Поскольку общепринятые технологии введения лекарств в организм лишены указанного критерия качества, остается низкойточность прогноза местного действия лекарств[1,9-11]. С другой стороны, установлено, чтоизменение температуры органов и тканей позволяет искусственно изменять физико-химические свойства этих объектов и одновременно с этим - физико-химические свойствалекарств [12-15]. В свою очередь, значительные изменения физико-химическихсвойств тканей способны изменить вязкость тканей, текучесть крови, жизнеспособность и процессы адаптации клеток к условиям ишемии и гипоксии [12]. Однако значение локальной гипо-, нормо- и гипертермии для проявления местного действия кровоостанавливающих, антиишемических и антигипоксических средств остается недостаточно изученным.
Цель исследования - выяснение роли локальных температурных воздействий для проявления местного вида действия кровоостанавливающих, антиишемических и антигипоксических лекарственных средств.
Материалы и методы исследования. В условиях Ижевской государственной медицинской академии было проведено теоретическое, лабораторное, экспериментальное и клиническое исследование особенностей местного действия растворов альфа-адреномиметических средств ирастворов калия хлорида при однократном применении в условиях определенной локальной температуры тканей в диапазоне +20 - +42°С. Исследованиеинтенсивности свертывания плазмы и крови при различных температурных режимах проведеноinvitro с использованием порций донорской крови 2-х доноров. Изучение массивности кровопотери и длительности кровотечения проведено у 5 взрослых здоровых добровольцев после стандартного прокалывания у них подушечек пальцев скарификатором. Изучение массивности и длительности истечения крови при костных и паренхиматозных кровотечениях проведено в условиях эксперимента при луночковом кровотечении из челюсти и паренхиматозном кровотечении из селезенки 5 беспородных кошек.Исследования были проведены в помещениях с температурой воздуха +24 - +25° C.Изучение эффективности антигипоксических и антиишемических средств проведено в экспериментах с 10 аквариумными рыбками породы «голубые неоны». Для этого каждая рыбка помещалась в пресную воду внутри прозрачного пластмассового шприца объемом 5 мл, после чего емкость шприца герметизировалась и регистрировалась длительность сохранения жизни рыбки в условиях прекращения поступления кислорода в воду.
Статистическаяобработкарезультатовпроведенаспомощьюпрограммыbiostatпообщепринятойметодике.
Результаты исследования. Проведенный нами анализ общепринятых технологий исследования свертывающей активности крови и плазмы показал, что все они основаны на исследованиях, проводимых только при температуре +37°С. Никаких искусственных повышений температуры до +42°С или понижений температуры ниже +37°С не допускается. В то же время определение температуры донорской крови при вливании ее в вену пациентов и крови, истекающей из хирургических ран в условиях операций, показало, что кровь чаще всего имеет температуру ниже +37°С (вплоть до температуры +26°С). Исследование общепринятых технологий остановки паренхиматозных кровотечений показало, что в хирургии традиционные технологии гемостаза при паренхиматозных кровотечениях внутренних органов представляют собой промывание кровоточащих поверхностей раствором 0,9% натрия хлорида при температуре +25 - +26°С.Выяснено, что при хирургических операциях при наружных кровотечениях для остановки кровотечений кровоточащую ткань механически сдавливают с помощью ватно-марлевых тампонов и/или хирургических швов, после чего рану промывают раствором 0,9% натрия хлорида при температуре +20 - +26°С.Введение таких растворов вызывает у пациентов, находящихся в сознании, неприятные ощущения в области ран и появление чувства боли. Установлено, что чувство боли появляется из-за возникающего спазма кровеносных сосудов, который развивается рефлекторно в ответ на локальную гипотермию. Однако показано, что раствор 0,9% натрия хлорида разводит кровь и препятствует ее свертыванию, а первоначальный спазм кровеносных сосудов сменяется их параличом при продлении охлаждения. Кроме этого, оказалось, что в условиях наркоза, а также в условиях локальной анестезии локальное охлаждение не вызывает холодовой спазм кровеносных сосудов. Следовательно, локальное охлаждение кровоточащих ран не целесообразно и даже чревато вероятностью чрезмерного истечения крови. Доказывают данное заявлениеданные, полученные в исследованиях свертываемости плазмы и донорской крови. Показано, что повышение температуры крови с +37°С на 5°С уменьшает время ее свертывания в 2,5-3,0 раза, а понижение температуры крови с +37°С на 5-10°С увеличивает время ее свертывания в 3-4 раза.
В острых экспериментах на кошках нами были проведены исследования массивности потери крови и длительности кровотечения при стандартном ранении селезенки в условиях различной локальной температуры раневой поверхности. Оказалось, что в условиях локальной гипертермии (при нагревании до +42°С раневой поверхности с помощью бытового фена и потока теплого воздуха или с помощью дна стеклянного лабораторного стакана с горячей водой) и локальной гипотермии (при охлаждении до +18 - +20°С раневой поверхности с помощью потока холодного воздуха или дна лабораторного стеклянного стакана с холодной водой) наблюдается изменение массивности потери крови и длительности кровотечения.Показано, что локальная гипертермия укорачивает время наступления полной остановки кровотечения по сравнению с длительностью кровотечения в условиях нормальной температуры в среднем в 2,7 ± 0,24 раза, а локальная гипотермия удлиняет это время в среднем в 3,7 ± 0,45 раза (Р ≤ 0,05, n = 5). При этомлокальная гипертермия уменьшает массивность потери крови в среднем в 2-2,5 раза, а локальная гипотермия увеличивает массу истекающей крови в 3-3,5 раза.
Результаты наблюдений за добровольцами показали, что массивность и длительность кровопотери при стандартном ранении подушечек пальцев рук скарификатором во многом зависит от локальной температуры подушечки пальцев. Искусственное нагревание дистальной фаланги руки до +42°С уменьшало потерю крови и время кровотечения в 2-4 раза по сравнению с данными, получаемыми в условиях их искусственного охлаждения до +18°С.
Показано, что при инъекции лекарств в подкожно-жировую клетчатку нередко возникают очаги кровавого имбибирования тканей, а размеры кровавых инфильтратов также зависят от локальной температуры. В частности, иногда очаги кровавого имбибирования тканей приобретают гигантские размеры. При этом частота встречаемости этих постинъекционных кровоподтеков и величина их размеране связана с введением каких-то конкретных лекарственных средств и повышается при введении гепарина. Установлено, что возникновение постинъекционного кровоподтека обусловлено ранением кровеносного сосуда и появлением внутритканевого кровотечения в тех случаях, когда после удаления инъекционной иглы перфорированный участок кровеносного сосуда остается преодолимым для потока крови из него в окружающую ткань, а вытекающая кровь лишается свертывающей активности. Доказано, что срочное прикладывание к месту внутривенной инъекции пузыря со льдом способствует, а прикладывание грелки с горячей водой препятствует кровавому имбибированию тканей вследствие угнетения свертываемости плазмы при ее охлаждении и стимуляции коагуляции плазмы при повышении ее температуры.
В опытах invitrocгепаринизированной донорской и трупной кровью, а также с сырым яичным белком показано, что при повышении их температуры с +24°С до +60 - +70°C они лишаются текучих свойств и превращаются в сгусток. В связи с этим для закупорки зияющих сосудов предложено сварить кровь, вытекшую из разрезанных сосудов, используя для нагревания инъекционную иглу, являющуюся причиной разреза, поскольку она вплотную соприкасается с этой кровью и с перфорированным кровеносным сосудом.
Реальная достижимость тепловой денатурации крови с помощью инъекционных игл с мандренами при их нагревании доказана в опытах invitrocгепаринизированной донорской и трупной кровью, а также с сырым куриным яичным белком. Показано, что для свертывания коллоидной белковой жидкости, находящейся вокруг иглы по всей ее длине, необходимо ввести в иглу на всю ее длину металлический мандрен так, чтобы снаружи оставалась открытая часть мандрена, достаточная для нагревания его, например, с помощью открытого огня бытовой зажигалки, и нагреть наружную часть мандрена при наблюдении за состоянием ткани вплоть до исчезновения ее текучести и прозрачности. Затем в опытах на животных было установлено, что критерием адекватности кровоостанавливающего нагревания мандрена, введенного в иглу при ее нахождении в подкожно-жировой клетчатке, является появление на коже вокруг иглы белесоватого кольца шириной около 1 мм.
В связи с этим для исключения кровоподтеков при подкожных инъекциях гепарина рекомендуется перед его введением ввести в иглу мандрен и нагреть его свободный конец, например, с помощью огня зажигалки, наблюдая за состоянием цвета кожи вокруг иглы и нагревая мандрен вплоть до появления белесоватого кольца вокруг иглы, после чего мандрен можно извлечь, к игле присоединить шприц с гепарином и ввести его. Способ профилактики основан на том, что после ранения сосудов игла нагревается и обеспечивает «сварку» («заваривание») сгустками крови сосудистых «дыр», а вводимый затем гепарин не растворяет «сваренную» кровь.
Кроме этого, в клинических и экспериментальных условиях установлено, что для исключения чрезмерной внутритканевой кровавой и воспалительной инфильтрации тканей, встречающейся при многократных инъекциях гепарина и других лекарственных средств, проколы тканей при каждой следующей инъекции следует производить на максимально возможном удалении от места предыдущей инъекции.
В исследованиях массивности потери крови и длительности времени кровотечения при проколе подушечек пальцев рук скарификатором у добровольцев установлено, что прикладывание к ране ватно-марлевых тампонов, пропитанных раствором 0,1% адреналина гидрохлорида, либо раствором 0,1% норадреналина гидрохлорида, либо раствором 4% калия хлорида, нагретым до +42°С или охлажденным до +20°С, влияет на показатели кровотечения. А именно - нагревание уменьшает, а охлаждение увеличивает массу истекающей крои и время кровотечения в 2-2,5 раза.
В исследованиях длительности выживаемости аквариумных рыбок в условиях острой гипоксии установлено, что изменение температуры воды на 10°С в сторону повышения укорачивает, а в сторону понижения удлиняет длительность периода сохранения жизни рыбок без доступа кислорода в 2-3 раза. Кроме этого, гипотермия потенцирует антигипоксическое действие перекиси водорода, являющегося химическим аккумулятором кислорода.
Таким образом, локальная температура является очень важным фактором взаимодействия кровоостанавливающих и антигипоксических средств. Дело в том, что локальная температура изменяет интенсивность метаболизма и функции тканей, а также их реактивностьпри введении лекарств. Локальная гипертермия ускоряет и усиливаетответную реакцию тканей на лекарства-активаторы, а локальная гипотермия потенцирует действие лекарств-ингибиторов и наоборот. В частности, локальная гипертермия ускоряет процесс свертывания плазмы, свертывания крови, усиливает сосудосуживающее действие альфа-адреномиметических средств и раствора 4% калия хлорида при местном их применении. В связи с этим повышение локальной температуры раневой поверхности усиливает местное действие кровоостанавливающих средств. Понижение температуры тормозит кислородный обмен, поэтому продляет жизнеспособность организма, органов и тканей в условиях недостатка кислорода и/или артериальной крови, а также потенцирует действие антигипоксантов типа перекиси водорода.
Рецензенты:Ураков А.Л., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Ижевск;
Иванова М., д.м.н.,и.о. профессорагигиены ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Ижевск.