Цирроз печени (ЦП) является исходом многих диффузных хронических патологий органа, и в первую очередь хронических вирусных гепатитов (ХВГ) и алкогольной болезни печени (АБП). ЦП представляет собой диффузное полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием узлов-регенератов и выраженного фиброза, которые нарушают дольковую структуру органа и его сосудистую архитектонику [26].
По данным ВОЗ, более 20 миллионов человек в мире страдают ЦП [24]. Заболеваемость ЦП составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения, и этот показатель неуклонно растет. Ожидается, что вследствие широкого распространения ХВГ, АБП [24] и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [12] в ближайшие десятилетия, по прогнозам ВОЗ, число пациентов с ЦП увеличится более чем на 60% [24].
Среди неопухолевых патологий органов пищеварения ЦП отличается самым высоким показателем смертности. В экономически развитых странах патология входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения [41].
Наиболее частыми причинами развития ЦП являются алкогольные гепатиты (АГ), ХВГ (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [12].
Алкогольные ЦП по общей численности и проценту летальных исходов среди всех этиологических групп заболевания выходят на первое место [54]. В Европе алкогольный ЦП встречается в 30-35% всех наблюдений [9]. В России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом, более 3 млн являются потенциальными пациентами гепатологов [30].
Среди вирусной этиологии ЦП на первом месте находится вирус гепатита С (HСV). По данным ВОЗ, 150 млн человек в мире имеют хроническое поражение печени, вызванное HСV. В России хронический гепатит С (ХГС) диагностируется приблизительно у 1,1-2 млн человек [2]. С-инфекцию отличает высокая частота формирования хронических форм, длительное бессимптомное течение, манифестация заболевания на поздних стадиях, четкая ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [31]. В общей структуре ХВГ доля ХГС составляет 74,4% [31]. При инфицировании HСV за 20-летний срок ЦП формируется в 25-30% случаев, чаще у лиц старше 50 лет.
В странах Африки и Азии, где более 8% населения страдают от ХГВ, лидирующее место занимает вирусная В-этиология ЦП [51]. Следует отметить, что в этих регионах в большинстве случаев заражение происходит при реализации перинатального пути передачи вируса, что заканчивается формированием ХГВ в 85-95% случаев [15]. В России показатели заболеваемости хроническими формами В-инфекции составляют 33,7 на 100 тыс. населения. ХГВ и ХГВ + ХГD являются причиной ЦП в 15% случаев [4]. ХГВ относительно рано, по сравнению с ХГС, приводит к развитию ЦП. Ежегодный риск развития ЦП в исходе ХГВ составляет 5-9% [1].
Хроническая HDV-инфекция представляет собой одно из наиболее тяжелых и быстропрогрессирующих заболеваний печени с высоким риском развития ЦП и ГЦК. При инфицировании HDV ЦП формируется в 60-70% случаев [11]. При сравнении с ХВГ иной этиологии, при ХГД ЦП развивается не только несравненно чаще, но и в более ранние сроки.
Третьей значимой причиной развития ЦП в настоящее время считается один из вариантов НАЖБП - НАСГ [1]. В России, по данным большого эпидемиологического исследования (DIREG_L_01903, 2007), НАЖБП была зарегистрирована в 27% случаев. НАСГ регистрируется у 10% пациентов с НАЖБП (2-3% всех взрослых), в 60-75% случаев у женщин в возрасте 40-50 лет [37]. С эпидемиологической точки зрения НАСГ, безусловно, вышел на передовые позиции гепатологии, существенно изменив современные представления об этиологической структуре хронических диффузных заболеваний [32]. В странах Западной Европы распространенность НАСГ у лиц с избыточной массой тела достигает 20 и даже 30%. [18]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Великобритании, у 12% пациентов с НАСГ в течение 8 лет формируется ЦП [37].
В настоящее время диагностика ЦП строится на основании клинических, морфологических, инструментальных и лабораторных признаков [19]. Предположить диагноз ЦП позволяют клинико-анамнестические данные, подтвердить - лабораторно-инструментальные. Кардинальными синдромами ЦП являются синдром печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) и портальной гипертензии (ПГ) [50]. Главной причиной смерти при ЦП являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и желудка. Частота летальных исходов при кровотечениях из ВРВП и желудка остается высокой и варьирует от 30 до 60% [10].
Для оценки тяжести ЦП и прогноза в течение последних почти 50 лет используется классификация Child-Turcotte-Pugh (ЧТП) [55]. Эпидемиологические исследования показывают, что оценка класса по ЧТП может предсказать продолжительность жизни у пациентов с ЦП. При сумме баллов менее 5 (класс А) средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, а при сумме 12 и более (класс С) - 2 месяца [21]. По другим данным, в зависимости от активности процесса течение заболевания может быть длительным - в течение нескольких десятилетий или очень непродолжительным - 1-2 года [3].
Золотым стандартом диагностики ЦП в настоящее время остается пункционная биопсия печени. Вследствие того что биопсия печени относится к инвазивным вмешательствам с риском развития ряда осложнений, в России она не получила широкого распространения и остается прерогативой специализированных клиник.
По данным 9 многоцентровых исследований, количество летальных случаев варьирует от 0 до 3,3 на 1000 биопсий печени. По данным аналогичного исследования, проведенного в Швейцарии (1992), 0,3% серьезных осложнений включали смертельные исходы [23].
К надежным неинвазивным методам верификации фиброза и ЦП относятся эластометрия печени, биопрогностические лабораторные тесты, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) печени, ультразвуковая доплерография (УЗДГ) сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [7].
Альтернативой методу пункционной биопсии печени может служить метод ультразвуковой эластографии с помощью аппарата FibroScan [7] производства компании EchoSens (Франция), позволяющий неинвазивно судить о выраженности фиброза печени (ФП) на основании определения плотности органа, которая возрастает пропорционально накоплению соединительной ткани [36]. Диагностическая точность идентификации поражения печени для F4 (ЦП) составляет 92% при чувствительности 100% [20]. В 2006 г. метод одобрен FDA для диагностики выраженности ФП [22].
Среди наиболее информативных и доступных инструментальных методов диагностики ЦП, в том числе явлений ПГ, ведущее место занимают ультразвуковые методы [34]. Сложность диагностики ЦП при ультразвуковом исследовании заключается практически в полном отсутствии специфических признаков на ранних стадиях заболеваний [22]. В настоящее время УЗДГ является высокоинформативным методом для верификации патологических сдвигов в системе портальных сосудов [38]. Исследование печеночного кровотока включено в стандарт диагностики ЦП. Изменение печеночного кровотока при естественном течении ЦП характеризуется уменьшением воротного и увеличением артериального кровотока на уровне микроциркуляторного русла. Относительное уменьшение кровотока в печеночной артерии является плохим прогностическим признаком и критерием декомпенсации течения заболевания [27]. Необходимо отметить, что чувствительность УЗИ в диагностике ЦП, в зависимости от индекса массы тела у пациентов всех категорий, составляет от 49 до 100%, специфичность - 75-95% [23].
Для подтверждения наличия ПГ, установления степени ее тяжести и уровня обструкции, кроме УЗДГ, применяется эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), рентгенография пищевода с барием [40]. В международных классификациях при проведении ЭГДС используют максимально упрощенное деление ВРВП на 2 стадии: мелкие вены (до 5 мм); крупные вены (более 5 мм), поскольку риски, связанные с кровотечением, одинаковы для средних и крупных вен [43].
Распространенность рака желудка, преканцерозных состояний и изменений слизистой оболочки желудка у больных с циррозом печени
По мировым оценкам, рак желудка (РЖ) занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости и является второй по частоте причиной смерти от раковых заболеваний [25], уступая лишь раку легкого.
Несмотря на снижение заболеваемости некардиального РЖ за последние 10 лет, около 40 тыс. россиян ежегодно умирают от этой патологии. В России более чем у 70% пациентов РЖ диагностируется уже при III-IV стадиях заболевания, что предопределяет неудовлетворительные результаты лечения и плохой прогноз [14].
В последние годы сформировалось представление о предраковой патологии желудка [28] - преканцерозные состояния и преканцерозные изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ). Согласно рекомендациям ВОЗ, предраковые состояния - это заболевания, значительно увеличивающие риск возникновения рака, а предраковые изменения - это морфологические изменения ткани, в которой рак может возникнуть с большей вероятностью, чем в нормальной ткани [6].
К основным предраковым состояниям относят хронический атрофический пангастрит с метаплазией, ассоциированный с Helicobacter pylori (H. p.) [6]. Основными предраковыми изменениями являются гистологически доказанные диспластические изменения СОЖ [6]. По данным ВОЗ (2010), дисплазия характеризуется вариабельной клеточной и цитоархитектурной атипией, без убедительных доказательств инвазии [8]. Существует несколько систем оценки дисплазии: Падуанская (1998), Венская (1998) и классификация ВОЗ (2010). В практической работе применяется двухстадийное деление дисплазии на низкую и высокую (тяжелую) степени [13]. Считается, что тяжелая дисплазия СОЖ трансформируется в рак in situ в срок от 3 месяцев [16].
В отношении РЖ всегда проводится разграничение между аденокарциномой проксимального отдела желудка, расположенной в пределах 2 см от гастроэзофагеального соединения, которая классифицируется как кардиальный РЖ, и аденокарциномой дистального отдела - некардиальный РЖ, который составляет около 80% всех случаев и ассоциирован с Н. р. [29].
В настоящее время получены неопровержимые доказательства основной роли Н. р. в развитии некардиального рака. При наличии инфекции H. p. риск РЖ увеличивается в 6 раз. С 1994 года инфекция H. p. Международным агентством по исследованию рака объявлена канцерогеном 1 порядка для человека [44].
Установлено, что при отсутствии H. p. и атрофии СО рак желудка не возникает. По данным литературы, риск появления РЖ повышается параллельно тяжести атрофического гастрита [16]. По некоторым данным, атрофический гастрит и кишечная метаплазия рассматриваются как состояния, после которых путь к РЖ становится необратимым [62].
В последние годы отмечено, что фактором риска для многих видов рака, таких как рак молочной железы, желудка, прямой кишки, является ЦП [60]. Кроме этого, был найден повышенный риск развития рака для всех алкоголь- и табакосвязанных злокачественных новообразований: рака легких, гортани, полости рта и глотки, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря и почек [56].
По результатам ряда исследований, РЖ и ЦП часто сопутствуют [47]. Так, по данным 15-летнего наблюдения за 1379 пациентами с ЦП, обнаружено значительное 2,6-кратное увеличение развития РЖ в этой группе по сравнению с общей популяцией [63]. Ретроспективное исследование, проведенное в США, основанное на анализе 4131 случая РЖ, показало, что превышение риска в 1,5 раза отмечено только среди пациентов с ЦП [56; 63]. Канцерогенный эффект ЦП может быть опосредован через два различных механизма: прямой неопластической эффект заболевания или неопластический эффект от употребления алкоголя [56].
Как показывает анализ данных немногочисленных исследований, хронический гастрит при ЦП встречается в 93,2% случаев, а атрофические изменения СОЖ различных отделов наблюдаются в 2,8-3,1 раза чаще, чем у больных хроническими гастритами без ЦП [17]. В 35,1% случаев регистрируются признаки дисплазии, в 36,5% - очаговая тонкокишечная метаплазия СОЖ [35].
Распространенность инфицирования H. p. СОЖ у пациентов ЦП колеблется в широком диапазоне от 10 до 49% и не отличается от пациентов без ЦП [49]. По данным других авторов, H. p. находили у 66,3% [33] - 70,2% у пациентов с ЦП и у 47,5% пациентов без ЦП [59] и у 86,1% [33] пациентов с хроническим гастритом.
В корейском исследовании была показана распространенность H. p. в зависимости от степени тяжести ЦП. Так, при ЦП класса А, В и С по Чайлд-Пью бактерия регистрировалась соответственно у 51,5, 30,5 и 20,0% больных соответственно (р <0,001) [48].
Считается, что этиология ЦП не влияет на распространенность инфекции H. p. [49]. Между тем иракское исследование показывает, что распространенность бактерии у пациентов с ВГВ, ВГС, с ВГВ+ВГС составляет 70,8, 20 и 3,1% соответственно [53]. При ЦП в исходе ХВГ частота встречаемости H. p. была 42,5%, у больных с ЦП алкогольного генеза - 22,0% (р <0,001) [48].
H. p. - инфекция считается отрицательным прогностическим фактором для пациентов с ЦП в исходе HCV [46]. В одном из исследований указано, что ликвидация H. p. у больных с HCV может быть полезной превентивной мерой против кровотечения из ВРВП [42].
Современная диагностика преканцерозных состояний и изменений слизистой оболочки желудка
Диагностика предраковых состояний и изменений включает: серологические методы диагностики атрофии с применением сывороточных биомаркеров - пепсиногена I (PGI), пепсиногена II (PGII) и гастрина-17 (G-17) [8], диагностику Н. р. [61]; эндоскопическое обследование желудка с биопсией и морфологическим исследованием. Надежные серологические тесты для определения H. p. и маркеры атрофии (пепсиногены) являются наилучшими неинвазивными тестами для выявления субъектов с высоким риском возникновения РЖ [5; 52]. Сывороточные пепсиногены (PG) связаны с атрофическими изменениями СОЖ и состоят из двух типов: PG I - в основном выделяется слизистой оболочкой фундального отдела и PG II, который выделяют главные клетки. Концентрация пепсиногенов в сыворотке крови коррелирует с тяжестью поражения СОЖ, которая была подтверждена морфологически [5]. В европейских странах критерием атрофии считается концентрация сывороточного PG 1 ниже 25 мкг/л, в Японии - ниже 70 мкг/л [5]. Чувствительность и специфичность тестовой панели биомаркеров, получивших название «Гастропанель» для диагностики атрофического гастрита, составила 71-83% и 95-98%, соответственно [5].
Из всех методов диагностики высококвалифицированное эндоскопическое исследование желудка - наиболее эффективный метод диагностики предопухолевой патологии. Вместе с тем признано, что обычная эндоскопия не позволяет точно диагностировать предраковые изменения СОЖ [45; 52].
Современная гастроскопия - это хромоскопия (с метиленовым синим, индигокармином и др.), узкоспектральная и увеличительная эндоскопия, аутофлуоресцентная эндоскопия [8]. Метиленовый синий селективно окрашивает кишечную метаплазию (КМ) в синий цвет, но не окрашивает очаги неоплазии и дисплазии [16]. Эффективность хромогастроскопического исследования в диагностике КМ составляет 98%, обычной эндоскопии 69%. Специфичность хромогастроскопического метода - 90,9%, чувствительность - 99%, обычного эндоскопического исследования - 58,8 и 70,4%, соответственно [6].
«Золотым стандартом» диагностики преканцерозных изменений СОЖ считается гистологическое исследование. Для изучения биоптатов целесообразно использовать систему OLGA или OLGIM [57]. Система OLGA комбинирует показатели атрофии в теле и антруме желудка. Такой подход позволит клиницисту получить представление о распространенности повреждения СОЖ и степени риска развития РЖ у данного пациента [45; 52]. Стадия III, IV по системе OLGA показывает вероятность развития РЖ [58]. Несомненные положительные предпосылки OLGA омрачают громоздкая система количественного анализа морфологических изменений и отсутствие четкого визуального аналога градации атрофии [39]. Так как атрофический гастрит и КМ остаются сложными гистологическими диагнозами, недавно была предложена система OLGIM в качестве альтернативы OLGA [57]. В системе OLGIM только КМ рассматривается как ключевое поражение [57].
Использование инвазивных методов скрининга предраковых изменений и выявления лиц с высоким риском рака желудка (ЭГДС, морфологическое исследование по системе OLGA) высокоэффективно, однако ограничивается значительными финансовыми и организационными трудностями [5].
Таким образом, среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения циррозы печени оказываются наиболее частой причиной инвалидизации и смерти больных. Коэффициент смертности при ЦП в России превышает среднемировой в 3 раза, составляя 36 умерших на 100 000 населения. Основной причиной смерти больных ЦП являются кровотечения из ВРВП. Кроме этого, причиной летальных исходов у этой категории пациентов может являться онкологическая патология: считается, что ЦП является фактором риска для многих видов рака, в том числе РЖ, толстой кишки, молочной железы. По данным единичных исследований, риск развития РЖ у пациентов с ЦП в 2,6 раза выше, чем в популяции. А послеоперационная летальность при выполнении хирургических пособий по поводу РЖ составляет от 4,3 до 27,2%.
Рецензенты:
Никулина С.Ю., д.м.н., профессор, проректор по УР, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, г. Красноярск;
Демко И.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, г. Красноярск.