Однако в современной литературе есть свидетельства того, что продукты распада опухоли, а также применяемая агрессивная высокодозная полихимиотерапия (ПХТ) не только приводят к повреждению эндотелия сосуда, но и имеет место инфильтрация опухолевыми клетками стенки кровеносного сосуда как процесс, сопровождающий развитие онкогематологического процесса [6].
Исследованию сосудов посвящены лишь отдельные публикации [3], однако и они являются одномоментными и не рассматривают исследование сосуда при гемобластозах как комплексный процесс, который следует проводить на различных этапах развития заболевания.
Целью настоящего исследования являлось изучение ремоделирования сосудистой стенки плечевой артерии на основании морфометрических показателей и динамики чувствительности ее к изменению напряжения сдвига (способности к вазадилятации) у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) на различных этапах развития заболевания.
Материал и методы
Обследованы 40 пациентов с ЛХ. Среди них: 13 больных имели I и II стадии заболевания - первая группа, а 27 - III и IV стадии - вторая группа. Средний возраст в первой группе составил 36,6±0,6 лет, во второй - 33,4±0,6 лет. Все больные осмотрены в дебюте заболевания до начала ПХТ и после ее проведения. Для достижения полной клинико-гематологической ремиссии (КГР) в обеих подгруппах потребовалось проведение 6-8 курсов ПХТ. Полная КГР в первой группе была достигнута у 11 пациентов из 13 (84,6%), тогда как во второй - у 20 из 27 (74,1%). Наиболее благоприятный прогноз отмечен у больных в возрасте до 30 лет, имеющих I-II стадии заболевания.
Ультразвуковое исследование сосудистой стенки плечевой артерии (ПлА) и допплерографическое исследование кровотока выполнены на аппарате «LOGIC 400» (США) с использованием ультразвукового сосудистого линейного датчика высокого разрешения (7,5 МГц).
В качестве «эталонного» сосуда нами использована ПлА как наиболее легко визуализируемая и поскольку состояние кровотока в ней является отражением общих закономерностей кровотока в других периферических артериях организма [4, 10].
Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) в ПлА производили по стандартизированной методике [9].
Модифицированный индекс Керногана рассчитывался путем деления величины ТИМ на диаметр ПлА в миллиметрах [1].
Для характеристики артериального кровотока в ПлА была исследована максимальная систолическая скорость кровотока - Vmax (см/с).
Учитывая, что важное место в функционировании клеток эндотелия занимают механорецепторы, способные комплексно воспринимать основные кинетические характеристики движущейся крови (давление, объем, скорость), Хаютин В.М. и соавт. (1979, 1986, 1993) предложили для определения этого параметра емкое название «напряжение сдвига». Ими же было разработано (Хаютин В.М., 1996) гидромеханическое уравнение, которое характеризует величину напряжения сдвига на эндотелий [5, 8]:
НС = скорость кровотока х вязкость крови / внутренний диаметр сосуда
Иванова О.В. и соавт. (1998), модифицировав уравнение Хаютина В.М., предложили следующую формулу расчета напряжения сдвига (НС) на эндотелии [4]:
НС = 4 ВК х V max / D,
где ВК - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз - пуаз), V max - максимальная систолическая скорость кровотока (см /с), D - внутренний диаметр артерии (см).
Зная изменение стимула - напряжения сдвига (∆ НС) и соответствующее ему изменение внутреннего диаметра ПлА (∆ D), можно вычислить чувствительность ПлА к напряжению сдвига, т.е. способность ее к вазодилятации (К).
Расчет чувствительности ПлА (К) к напряжению сдвига (НС) производился по формуле:
К = (D рг - D исх.) / (НС рг - НС исх.),
где К - чувствительность ПлА к напряжению сдвига, D рг - диаметр ПлА после проведения пробы с реактивной гиперемией, D исх.- исходный диаметр ПлА в покое, НС рг - напряжение сдвига на эндотелии в ответ на реактивную гиперемию, НС исх. - исходное напряжение сдвига.
Контрольную группу составили 45 практически здоровых лиц обоего пола в возрасте 19-65 лет (средний возраст 36,2±1,1 года), не имевших в анамнезе патологии сердечно-сосудистой системы, приводящей к снижению показателей сердечного выброса и нарушению периферического артериального кровотока вследствие патологии периферических сосудов.
Компьютерная обработка материала проведена с использованием программы Statistica `10.0" for Windows.
Результаты исследования и обсуждение
Параметры морфометрии в дебюте заболевания, до начала ПХТ, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Индекс Керногана (интегральный морфометрический показатель ПлА у первичных больных лимфомой Ходжкина)
|
Стадия заболевания |
ТИМ (мм) |
D ПлА (мм) |
Модифицированный индекс Керногана |
|
|
I - II n=13 |
1 |
0,51±0,02 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
5,00±0,03 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
0,10±0,001 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
|
III - IV n=27 |
2 |
0,56±0,01 p 2-3<0,05 |
4,70±0,05 p 2-3<0,05 |
0,13±0,002 p 2-3<0,05 |
|
Контроль n=45 |
3 |
0,44±0,02 |
5,30±0,02 |
0,08±0,005
|
Уже в дебюте заболевания у больных обеих групп отмечено утолщение стенки ПлА: ТИМ в первой группе достигло величины 0,51±0,02 мм (утолщение на 15,9%), во второй - до 0,56±0,01 мм (утолщение на 25,1%) при 0,44±0,02 мм в группе контроля (p<0,05). При этом одновременно происходило уменьшение внутреннего диаметра ПлА у больных лимфомой Ходжкина I-II стадии (первая группа) до 5,00±0,03 мм (p<0,01), а у больных лимфомой Ходжкина III-IV стадии до 4,70±0,05 мм при диаметре 5,30±0,02 мм в контрольной группе (p<0,05). Модифицированный индекс Керногана (ТИМ/Д артерии) также имел сильную прямую корреляцию (r=0,73) со стадией заболевания, составляя 0,10±0,001 при I-II (p<0,05) и 0,13±0,002 при III-IV стадии заболевания при 0,08±0,005 в группе контроля (p<0,05).
В обеих исследуемых группах внешний диаметр ПлА оставался неизменным. Установлено, что имевшиеся морфометрические изменения соответствуют гипертрофическому ремоделированию ПлА.
После проведения курсов ПХТ и достижения КГР повторно исследованы морфометрические показатели ПлА, что отражено в таблице 2.
Таблица 2
Индекс Керногана (интегральный морфометрический показатель плечевой артерии) у повторных больных лимфомой Ходжкина
|
Стадия заболевания |
ТИМ (мм) |
D ПлА (мм) |
Модифицированный индекс Керногана |
|
|
I-II n=13 |
1 |
0,45±0,02 p 1-2<0,05 p 1-3 н.д. |
5,20±0,03 p 1-2<0,05 p 1-3 0,05 |
0,09±0,001 p 1-2<0,05 p 1-3 0,05 |
|
III-IV n=27 |
2 |
0,52±0,01 p 2-3<0,05 |
5,10±0,01 p 2-3<0,05 |
0,10±0,003 p 2-3<0,05 |
|
Контроль n=45 |
3 |
0,44±0,02 |
5,30±0,02 |
0,08±0,005 |
После проведения нескольких курсов ПХТ и достижения КГР показатели морфометрии ПлА значительно улучшились. Это подтверждалось уменьшением ТИМ в первой группе до 0,45±0,02 мм (исходно - 0,51±0,02 мм), что достоверно не отличалось от параметров контрольной группы (0,44±0,02 мм) (p<0,05). При этом внутренний диаметр ПлА увеличился до 5,20±0,03 мм (исходно 5,00±0,03) (p<0,05), тогда как и индекс Керногана, напротив, снизился до (0,09±0,001) при исходной величине (0,10±0,001) (p<0,05).
Во второй группе (больные ЛХ III-IV стадии) также отмечалась достоверная положительная динамика, однако она была менее выраженной, чем в первой группе: ТИМ уменьшилось до 0,52±0,01 мм (в дебюте заболевания ТИМ - 0,56±0,01 мм), т.е. превышало контрольные параметры всего на 18,2% (p<0,05). Индекс Керногана составлял всего 0,10±0,003 на этапе КГР у больных ЛХ III-IV стадии, тогда как исходно имел значение 0,13±0,002 (p<0,05). Таким образом, и во второй группе больных ЛХ после лечения отмечена положительная динамике морфометрических показателей, которая, однако, была менее выражена, чем в первой группе.
Функциональная оценка состояния ПлА произведена исходно и после достижения КГР с определением напряжения сдвига (НС), его изменения на различных этапах развития заболевания, а также чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, что отражено в таблице 3.
Данные чувствительности ПлА к изменению напряжения сдвига на эндотелии (К) у больных лимфомой Ходжкина исходно представлены в таблице 3.
Таблица 3
Оценка чувствительности плечевой артерии (ПлА) к изменению напряжения сдвига на эндотелии у первичных больных ЛХ
|
|
Δ d |
НС исходное (дин/см2) |
НС после РГ (дин/см2) |
Δ НС
|
K |
|
ЛХ I-II (n=13) |
0,043±0,003 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
25,64±0,18 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
27,39±0,15 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
1,75±0,05 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
1,97±0,02 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
|
ЛХ III-IV (n=27) |
0,034±0,004 p 2-3<0,05 |
24,94±0,23 p 2-3<0,05 |
26,47±0,19 p 2-3<0,05 |
1,53±0,05 p 2-3<0,05 |
1,70±0,02 p 2-3<0,05 |
|
Контроль (n=45) |
0,065±0,005 |
28,83±0,13 |
30,05±0,12 |
1,22±0,06 |
2,90±0,01
|
Уже исходно, в дебюте заболевания, отмечено снижение (К) чувствительности ПлА к изменению НС, причем в первой группе (больные ЛХ I-II стадии) величина К составила 1,97±0,02 (снижение на 32,1% от контроля), тогда как во второй группе (пациенты ЛХ III-IV стадий) уже до 1,70±0,02 (снижение на 41,4%) при 2,90±0,01 в контрольной группе (p<0,05).
После завершения ПХТ величина отклонения К уменьшается, причем положительная динамика наиболее выражена в первой группе, где К достигает величины 2,83±0,04 (снижение всего на 2,4%), против 2,47±0,02 во второй группе (снижение на 14,8%) от контроля (p<0,05).
Несмотря на явную положительную динамику: снижение К после ПХТ в первой группе после лечения на 2,4% против снижения К на 32,1% исходно и отклонения К во второй группе (снижение на 14,8% и 41,4% соответственно), величина К в обеих группах не достигает нормативных величин, что свидетельствует о том, что в обеих группах больных лимфомой Ходжкина даже после проведения лечения и достижения КГР имеет место нарушение функции эндотелия.
Следовательно, данный показатель более точно и раньше выявляет нарушение функции эндотелия, обладая, таким образом, большей чувствительностью, чем морфометрические показатели (ТИМ, индекс Керногана).
Динамика чувствительности ПлА к изменению напряжения сдвига на эндотелии (К) после ПХТ представлена в таблице 4.
Таблица 4
Оценка чувствительности плечевой артерии (ПлА) к изменению напряжения сдвига на эндотелии у повторных больных ЛХ
|
|
Δ d |
НС исходное (дин/см2) |
НС после РГ (дин/см2) |
Δ НС
|
K |
|
ЛХ I-II (n=13) |
0,065±0,003 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
28,65±0,14 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
29,88±0,13 p 1-2<0,05 p 1-3<н.д. |
1,23±0,03 p 1-2<0,05 p 1-3<н.д. |
2,83±0,04 p 1-2<0,05 p 1-3<0,05 |
|
ЛХ III-IV (n=27) |
0,053±0,004 p 2-3<0,05 |
27,96±0,15 p 2-3<0,05 |
29,09±0,17 p 2-3<0,05 |
1,17±0,02 p 2-3<0,05 |
2,47±0,02 p 2-3<0,05 |
|
Контроль (n=45) |
0,065±0,005 |
28,83±0,13 |
30,05±0,12 |
1,22±0,06 |
2,90±0,01
|
Заключение
Таким образом, проведенные нами исследования морфометрических параметров и комплексной оценки основных гемодинамических характеристик плечевой артерии на различных этапах развития лимфомы Ходжкина свидетельствуют о том, что оба показателя достоверно отражают морфологические и функциональные изменения, происходящие при ремоделировании исследуемого сосуда. Однако исследование чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии является более точным и обладает большей чувствительностью, чем исследование морфометрических показателей (ТИМ и индекса Керногана). Это связано с тем, что при определении чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига, т.е. ее способности к вазодилятации, исследуется комплекс параметров (вязкость крови, скорость кровотока, диаметр артерии), что в свою очередь повышает информативность исследования, особенно при оценке вышеуказанных параметров в динамике.
Следует применять допплерографический метод исследования сосудов для раннего выявления нарушения морфометрических показателей и изменения напряжения сдвига при ЛХ, что необходимо для раннего выявления поражения сосудистой стенки после завершения ПХТ и своевременного начала реабилитационных мероприятий.
Рецензенты:
Чевагина Н.Н., д.м.н., профессор, ФГАОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, г. Новосибирск;
Повещенко А.Ф., д.м.н., заведующий лабораторией физиологии протективной системы ФГБНУ «Научный исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии» СО РАМН, г. Новосибирск.