Целью настоящего исследования являлось установление диагностического значения и взаимосвязи клинико-функциональных, лабораторных показателей и лептина у подростков с бронхиальной астмой вне обострения при избыточной и нормальной массе тела.
Материал и методы исследования. Нами был обследован 71 пациент с диагнозом бронхиальной астмы (БА), находящихся на лечении в специализированном санатории: 43 пациента с легкой БА и 26 пациентов со среднетяжелой БА, в стадии ремиссии. Средний возраст составил 12,04±2,08 лет. Среди обследованных - 30 девушек (средний возраст 12,55±1,69) и 41 юноша (средний возраст 11,69±2,29). В соответствии со значениями ИМТ было сформировано две группы пациентов с БА: с нормальным весом ИМТ 18,5-24,9 (n=24), 14 - с легкой и 10 - со среднетяжёлой БА; с избыточным весом, ИМТ ≥25,0, (n=47), 26 - с легкой и 21 - со среднетяжёлой БА.
Средняя суточная доза базисной терапии и ГКС в пересчете на бекламетазон дипропионат у подростков с БА и нормальным весом составила у пациентов с избыточным весом в целом 279,17±6,045 мкг и у пациентов с нормальным весом в целом 268,67±3,484 мкг (p>0.05).
Степень контроля БА определялась в соответствии с рекомендациями GINA и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика».
Для пациентов обеих групп заполнялся вопросник «Тест по контролю над бронхиальной астмой» (АСТ). Ответы на вопросы теста по контролю БА (АСТ) оценивались в баллах. Оценка АСТ 20-25 баллов соответствовала контролируемой астме, оценка 19 баллов и ниже означала, что БА контролируется недостаточно эффективно.
Методом спирометрии регистрировались: объем форсированного выдоха за 1 с - ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха - ПСВ, соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ, моментные объемные скорости на 25, 50 и 75 % выдоха - МОС 25, МОС 50, МОС 75. Проводилась проба с брохолитиком (200 мкг сальбутамола), оценивалась вариабельность ПСВ за 2 недели. Для исследования ФВД применялся пневмотахометр SuperSpiro MicroMedical (Великобритания). Методом активной передней риноманометрии измерялись: назальный поток справа, назальное сопротивление справа, назальный поток слева, назальное сопротивление слева, общий суммарный назальный поток, с помощью прибора RhinoScreen Erich Eger (Германия).
Из лабораторных показателей анализировались: общий анализ крови, холестерин общий (ммоль/л), индекс атерогенности (ммоль/л), соотношение липопротеиды высокой плотности - холестерин (ммоль/л), лептин (норма 2,05-5,63 нг/мл), глюкоза (ммоль/л). Атопический статус верифицировался следующими сывороточными маркерами: общий IgE (норма<150МЕ/мл), спец.IgE к пыльцевым, бытовым и грибковым аллергенам, - к смеси трав луговых средней полосы (ежа сборная, овсяница, райграс), к смеси деревьев средней полосы (береза, орешник, бук, вяз, ива, ясень), к клещу домашней пыли Dermatophag., к Asperg. Результаты исследований спец. IgE оценивались как: 0 - не определяется (<0,35 МЕ/мл), положительный уровень 1+ (0,35-0,7 МЕ/мл), 2+ (0,7-3,5 МЕ/мл), 3+ (3,5-17,5 МЕ/мл), 4+ (>17,5 МЕ/мл).
Методом биоимпедансометрии (БИМ) измерялись такие показатели, как: основной обмен, ккал и в % от долж., индекс массы тела (ИМТ), внеклеточная жидкость, л, и в % от долж. внутриклеточная жидкость, л, и в % от долж., общая жидкость, л, и в % от долж., общая вода, л, и в % от долж., безжировая масса, кг и в % от долж., активная клеточная масса, кг, и в % от долж., доля активной клеточной массы, и в % от долж., жировая масса, кг, и в % от долж., сухая клеточная масса, кг, и в % от долж. Использовался прибор КМ -АР-01 Диамант V 10.2, Россия.
Обработка данных проводилась на основе пакета статистических программ SPSS 19.0 (допустимая ошибка Е=5%).
Результаты собственных исследований. По показателям ФВД, проанализированным в сравнении с помощью дескриптивного анализа, достоверные различия между группами установлены по МОС50 л, а у мальчиков дополнительно - по ОФВ1,л, МОС50,л, МОС50,% от долж., МОС25,л, МОС25,% от долж. Вышеперечисленные показатели были ниже при избыточном весе, что свидетельствовало о более выраженной обструкции по мелким (периферическим) и средним бронхам данной категории пациентов (таб.1).
Таблица 1
Сравнительная оценка средних значения показателей ФВД у пациентов с избыточным и нормальным весом по Манну - Уитни и Вилкоксону в целом и у мальчиков
Показатель |
Среднее значение (M) при изб.весе |
Стандартное отклонение (m) при изб.весе |
Среднее значение (M) при норм.весе |
Стандартное отклонение (m) при норм.весе |
Критерий Манна-Уитни |
Критерий Вилкоксона |
Асимптотическая сигма |
В целом |
|||||||
МОС50, л |
2,693 |
1,193 |
3,289 |
1,237 |
394,000 |
694,000 |
0,039* |
Мальчики |
|||||||
ОФВ1,л |
2,354 |
0,903 |
2,903 |
0,813 |
98,000 |
189,000 |
0,034* |
МОС50,л |
2,413 |
1,083 |
3,455 |
1,123 |
75,500 |
166,500 |
0,005* |
МОС50,% от долж. |
67,620 |
2,391 |
88,960 |
2,505 |
91,500 |
182,500 |
0,021* |
МОС25,л |
1,202 |
0,596 |
1,696 |
0,662 |
91,500 |
182,500 |
0,021* |
МОС25,% от долж. |
64,620 |
2,438 |
82,960 |
2,495 |
100,000 |
191,000 |
0,040* |
Прим.* - p<0,05.
Были выявлены достоверные лучшие параметры АСТ в группе с нормальным весом, при сравнении средних значений АСТ между группами с избыточным и нормальным весом, соответственно: 18,93±2,017 и 20,55±0,934 (p<0,05).
По результатам дискриминантного анализа информативность (доверительный интервал ≥95%) всех показателей была ранжирована в соответствии с величиной стандартизированных канонических коэффициентов дискриминантных функций (СККДФ). Достоверная информативность, по значению СККДФ, была установлена для таких показателей, как ОФВ1/ФЖЕЛ (СККДФ=6,18), ОФВ1/ФЖЕЛ% (СККДФ=5,91), ПСВ (СККДФ=3,95), ПСВ% (СККДФ=3,38), МОС75 (СККДФ=2,35), МОС50% (СККДФ=1,72), МОС75% (СККДФ=1,49), ФЖЕЛ% (СККДФ=1,39), ФЖЕЛ (СККДФ=1,14), ОФВ1% (СККДФ=1,05), МОС25 (СККДФ=0,88), МОС50 (СККДФ=0,78), АСТ (СККДФ=0,63), что свидетельствует об их диагностической значимости и том, что данные показатели необходимо использовать в программе дифференциально-диагностического поиска у подростков с бронхиальной астмой и избыточным весом.
По результатам AUROC анализа была установлена достоверная чувствительность и специфичность при AUROC ≥0,5 (выше нулевой гипотезы). Среди них МОС50, л, МОС75, л, МОС50, % от долж., ПСВ, л, МОС75, % от долж., МОС 25, л, ПСВ,% от долж., МОС25, % от долж., а также астма-тест. При этом такие параметры, как МОС50, л, МОС50, % от долж., МОС75, л, МОС75, % от долж., ПСВ, л, ПСВ,% от долж., АСТ, показали достоверную, как информативность, так и чувствительность/специфичность (AUROC > 0,5 (нулевая гипотеза = 0,5). Большие значения AUROC означают более высокую чувствительность и специфичность данного показателя.
При сравнении в ходе дескриптивного анализа средних значений лабораторных параметров, достоверные различия (p<0,05) между группами в целом выявлены по таким показателям крови, как лептин и ЛПВП, общий IgE. При этом лептин в группе с избыточным весом в 3 раза превышал верхнюю границу нормальных значений (5,63 нг/мл) - липопротеиды высокой плотности - в 1,2 раза выше в группе детей с нормальной массой тела, а лептин - в 4,7 раз выше в группе детей с избыточной массой тела (p<0,05). При сравнении показателей у мальчиков определялись достоверные различия между группами по показателю - липопротеиды высокой плотности, который был выше в группе подростков с нормальным весом, что, как и при оценке групп в целом, подтверждает благоприятное действие нормального веса на баланс ЛПВП. У девочек с бронхиальной астмой уровень лептина в 3 раза превышал верхнюю границу нормы для данного показателя и был в 8,3 раз выше, чем в группе с нормальным весом (p<0,05).
Дискриминантный анализ показал, что наибольшей информативностью обладали: индекс атерогенности (СККДФ=4,22), холестерин (СККДФ=3,42), ЛПВП (СККДФ=3,26), лептин (СККДФ=1,0), глюкоза (СККДФ=0,87), общий IgE (СККДФ=0,61).
По AUROC анализу, достоверную чувствительность/специфичность показали лептин, индекс атерогенности, глюкоза крови. Для моноцитов периферической крови при избыточном весе значение площади по кривой Roc были выше нулевой гипотезы, у пациентов с БА и избыточным весом, что косвенно подтверждает роль избыточной жировой ткани в медиации активированных моноцитов и макрофагов и системном воспалении. При этом лептин крови показал не только достоверную чувствительность и специфичность, но и информативность.
По результатам AUROC-анализа, достоверная чувствительность и специфичность была установлена для следующих параметров БИМ: ИМТ, отклонение массы тела от долж., %, основной обмен, % от долж., основной обмен, ккал, общая вода, % от долж., масса тела, кг, внутриклеточная жидкость, л, общая вода, внеклеточная жидкость, л. Данные показатели БИМ имели как достоверную чувствительность/специфичность, так и информативность (таб. 2).
Таблица 2
Площадь под кривой Roc*(AUROC) (только для показателей достоверной чувствительностью/специфичностью; показатели расположены в порядке убывания их чувствительности и специфичности)*
Показатель |
Площадь |
Стандартная ошибка |
Асимптотическая сигма |
95 % доверительный интервал |
|
Ниж. граница |
Верх. граница |
||||
ИМТ |
0,999* |
0,002 |
0,000 |
0,995 |
1,000 |
Отклонение массы тела от долж.,% |
0,905* |
0,059 |
0,000 |
0,790 |
1,000 |
Основной обмен,% от долж. |
0,900* |
0,066 |
0,000 |
0,725 |
0,983 |
* AUROC > 0,5.
Диагностическая ценность предложенных тестов БИМ: ИМТ, отклонение массы тела от долж., %, основной обмен, позволила отнести их качество по величине AUROC (≥0,90) в разряд «отличных» неинвазивных методов диагностики у пациентов с данной патологией.
Методом лЛМетодом лМинейной корреляции с расчетом коэффициента Пирсона, при избыточном весе нами была установлена отрицательная корреляция функциональных показателей в целом с лептином крови, при достоверной отрицательной корреляции для МОС50 (r=-0,464), при p<0.05. При нормальном весе, напротив, корреляция между лептином и показателями ФВД не была отрицательной, но и не являлась достоверной.
Поскольку среди полученных данных несколько переменных имели порядковую шкалу, а ряд других не являлись нормально распределенными, нами был проведен Непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r) для ряда показателей ФВД, БИМ и лабораторных показателей, для которых в результате дискриминантного и AUROC анализов была установлена достоверная информативность, чувствительность/специфичность. Корреляционный анализ не показал достоверной корреляционной взаимосвязи между лептином и полом, ни при нормальном, ни при избыточном весе у подростков с БА. В то же время у пациентов с БА и избыточным весом была установлена достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь между лептином и ПСВ (r=-0,434), МОС75 (r=-0,485), МОС25 (r=-0,489), при p<0.05 и высоко достоверная отрицательная взаимосвязь между лептином и МОС50 (r=-0,614), при p<0.01.
Таблица 3
Результаты корреляционного анализа с установлением корреляционной взаимосвязи лептином крови и АСТ, ИМТ и АСТ, массой тела и АСТ, жировой массой и АСТ, с расчетом коэффициента корреляции Спирмена (r) для пациентов с БА и избыточным весом
Показатель/ Коэффициент корреляции |
АСТ |
|
Лептин крови |
Коэффициент корреляции Спирмена (r) |
-0,695* |
ИМТ |
Коэффициент корреляции Спирмена (r) |
-0,534* |
Масса тела |
Коэффициент корреляции Спирмена (r) |
-0,452* |
Жировая масса |
Коэффициент корреляции Спирмена (r) |
-0,402* |
** - корреляция достоверна при p<0.01.
* - корреляция достоверна при p< 0.05.
Была также установлена достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь (p<0.05) по Спирмену между лептином крови и АСТ, ИМТ и АСТ, массой тела и АСТ, жировой массой и АСТ, при избыточном весе (таб. 9), что свидетельствует о целесообразности оценки массы тела, его состава и уровня лептина крови как дополнительных биомаркеров контроля БА при избыточном весе и последующего включения программ по нормализации массы тела в общем плане мероприятий по ведению БА у подростков. При нормальном весе достоверной корреляционной взаимосвязи между данными параметрами выявлено не было.
Полученные нами результаты соответствовали данным научной литературы и позволили составить «портреты» подростка с бронхиальной астмой, имеющего избыточный и нормальный вес.
Выводы
- Установленные сравнительно более низкие значения МОС50 л (p<0.05) между группами в целом, а у мальчиков дополнительно - ОФВ1,л, МОС50,л, МОС50,% от долж., МОС25,л,МОС25,% от долж., при избыточном весе, свидетельствовало об имеющихся признаках преимущественной обструкции по мелким бронхам - факторе высокого риска формирования дыхательной недостаточности, в группе пациентов с БА и избыточным весом.
- При сравнении групп с избыточным и нормальным весом в целом были выявлены достоверные различия по результатам АСТ, которые были лучше в группе с нормальным весом p<0,05. АСТ также показал достоверную чувствительность, специфичность и информативность.
- Достоверную чувствительность/специфичность и информативность показали такие параметры БИМ, как: ИМТ, отклонение массы тела от долж.,%, основной обмен, что позволило отнести их (при AUROC ≥0,90) в разряд «отличных» неинвазивных методов диагностики у пациентов с данной патологией.
- Достоверные (p<0,05) различия между группами в целом выявлены по лептину, значения которого были выше в группе с избыточным весом в целом и у девочек в особенности (p<0,05). Для лептина также была установлена достоверная (при AUROC ≥0.5) чувствительность и специфичность и информативность (СККДФ>0,5), что подтверждало диагностическую ценность данного параметра в оценке статуса пациентов с БА и избыточным весом. В связи с этим целесообразно рекомендовать лептин крови у подростков с БА и избыточным весом в качестве дополнительного биомаркера БА, сопровождающейся избыточным весом у подростков.
- Отрицательная линейная и непараметрическая корреляция функциональных показателей с лептином крови при избыточном весе свидетельствовала о том, что повышение лептина крови может являться маркером более выраженной обструкции и воспаления на всех уровнях респираторных путей при БА и избыточном весе.
Рецензенты:
Купаев В.И., д.м.н., зав. кафедрой семейной медицины ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», МЗ РФ, г. Самара;
Сиротко И.И., д.м.н., профессор кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», МЗ РФ, г. Самара.