Известно, что при диффузном токсическом зобе (ДТЗ) - состоянии со стойкой избыточной секрецией тиреоидных гормонов, сопровождающемся повышением основного обмена, в качестве энергетического субстрата в первую очередь используются продукты липолиза жировой ткани [1].
Вместе с тем данные о взаимосвязи лептина и адипонектина с гормонами щитовидной железы изучены недостаточно. Результаты исследований, опубликованных в последнее время, часто носят противоречивый характер [8; 9].
В связи с этим целью настоящей работы явилось изучение содержания лептина и адипонектина и их взаимосвязей с гормонами щитовидной железы, показателями жирового и углеводного обменов у женщин с гипертиреозом.
Материалы и методы
Отбор пациентов проводили на базе эндокринологического центра КГУЗ «Краевая клиническая больница».
Обследовано более 170 женщин, из них в исследование включено 40 женщин в возрасте от 20 до 56 лет, в том числе 27 больных ДТЗ (средний возраст 40,0 ± 9,9 года) и 13 практически здоровых женщин, не имеющих в анамнезе указаний на заболевания щитовидной железы, прием тиреостатических препаратов и препаратов йода (средний возраст 37,1+9,5 года). Верификация диагноза основывалась на жалобах, данных анамнеза, объективного осмотра, результатах гормонального и сонографического обследования. В работе использовали классификацию заболеваний щитовидной железы [Дедов И.И.] и классификацию тиреотоксикоза по степени тяжести [3].
Диагноз диффузного токсического зоба основывался на характерных клинических симптомах и результатах гормонального обследования (низкого содержания ТТГ в крови и высокого уровня свободного Т4 и свободного Т3).
Критериями исключения были: мужской пол, наличие токсической аденомы, тиреотоксикоз тяжелой степени, прием йодсодержащих или тиреостатических препаратов, наличие сопутствующих заболеваний, требующих параллельного лечения, беременность, лактация.
Всем пациентам проводились оценка общего статуса, антропометрия с определением индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ), гормональные и биохимические исследования до начала лечения, а также повторное обследование части больных ДТЗ через 6 месяцев лечения (тиамазол по схеме «блокируй») в состоянии медикаментозного эутиреоза.
Дизайн исследования: открытое поперечное и шестимесячное проспективное исследование.
Сонографическое обследование щитовидной железы выполняли на аппарате Aloka SSD-1700 с линейным датчиком 7,5 МГц. Увеличенным считался объём щитовидной железы свыше 18 мл3 у женщин при расчете по формуле J. Brunn.
Забор крови из пальца и из кубитальной вены для гормонального и биохимического анализов проводился утром натощак после 12-часового голодания.
Исследование концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), свободного Т3 (свТ3) и свободного Т4 (свТ4), инсулина в сыворотке крови проводили радиоиммунологическим методом с помощью стандартных коммерческих тест-наборов TSH IRMA Kit, FT4 RIA Kit, FT3 RIA Kit, Insulin IRMA Kit (Immunotech, Чехия) согласно приложенным к ним инструкциям.
Определение глюкозы капиллярной крови осуществлялось унифицированным глюкозооксидазным методом на глюкозоанализаторе «Экзан-9» (Литва).
Исследование уровня свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови осуществляли ферментативным методом по конечной точке с использованием стандартного коммерческого тест-набора NEFA FS (DiaSys, Германия) согласно инструкции к набору на биохимическом анализаторе Vitalab Flexor Junior.
Содержание лептина и адипонектина в крови определяли методом ИФА с помощью тест-наборов Leptin ELISA (DBC, Канада) и Human Adiponectin ELISA (BioVendor, Чехия), соответственно, согласно инструкциям к наборам.
Лабораторные исследования проводили на базе Регионального лабораторно-диагностического центра ИХМИ г. Красноярска.
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде Ме [25;75], где Ме - медиана, 25 - первый квартиль, 75 - третий квартиль. Достоверность различий для парных сравнений оценивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона и Манна-Уитни.
Для выявления взаимосвязей между показателями липидного, углеводного обменов, адипокинами и гормонами щитовидной железы применяли корреляционный анализ (непараметрический метод Спирмена) и множественный регрессионный анализ. За уровень достоверности различий принимали p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Как известно, главное и наиболее очевидное действие гормонов щитовидной железы на метаболизм заключается в стимуляции основного обмена, но молекулярные мишени этого эффекта остаются до конца не выясненными [7; 9]. Одним из подходов к решению данного вопроса является оценка влияния гормонов щитовидной железы на вещества, продуцируемые жировой тканью, а именно адипокины и СЖК (таблица).
Клинико-гормональная характеристика женщин с эутиреозом (контроль) и гипертиреозом до и через 6 месяцев лечения (Ме [25%; 75%])
|
Параметр |
Контроль, n=13 |
До лечения, n=27 |
На фоне лечения через 6 месяцев, n=9 |
Достоверность различий (Т)*, Р, 1 -2 |
|
ИМТ |
22,1 [21,4; 23,0] |
23,5 [21,8; 26,3] |
25,0 [23,6; 30,1] |
(7,0), р=0,12 |
|
ОТ |
71 [70; 73] |
77,0 [75,0; 87,0] |
82,0 [78,0; 84,0] |
(7,0), р=0,12 |
|
ТТГ, мкМЕ/мл |
1,9 [1,8; 2,1] |
0,066 [0,03; 0,08] |
1,8 [1,50; 2,30] |
(0,0), р=0,01 |
|
Св Т3, нмоль/л |
3,1 [2,9;3,4] |
8,7 [7,1; 11,7] |
3,6 [3,2;3,9] |
(0,0), р=0,01 |
|
СвТ4, нмоль/л |
16,7 [15,5; 16,9] |
35,20 [30,60; 49,70] |
16,5 [15,30; 17,60] |
(0,0), р=0,01 |
|
Лептин, нг/мл |
15,10 [10,61; 17,93] |
13,0 [6,01; 18,89] |
18,80 [12,50; 22,5] |
(134) р=0,04 |
|
Адипонектин, пг/мл |
18,60 [14,2; 26,2] |
16,2 [12,4; 23,9] |
12,2 [8,0; 13,26] |
(139) р=0,39 |
|
СЖК |
0,41 [0,25; 0,57] |
1,66 [0,76; 2,11] |
0,83 [0,51; 1,71] |
(12) (р=0,0003) |
Корреляционные взаимосвязи лептина, адипонектина и СЖК с антропометрическими и метаболическими показателями в группах женщин в состоянии эутиреоза (контроль) и гипертиреоза представлены на рис. 1 и 2.
Нами обнаружено, что исследуемые параметры углеводного и жирового обменов у практически здоровых женщин контрольной группы не зависят от показателей тиреоидного статуса и уровня адипонектина. Эти результаты хорошо согласуются с опубликованными ранее данными о влиянии СЖК и лептина на чувствительность тканей к инсулину [5; 6]. Активность СЖК определяется массой жировой ткани и проявляется в сильных отрицательных взаимосвязях с ИМТ и ОТ (r=0,7; p < 0,05). Именно СЖК, а не глюкоза, находятся в регулирующей взаимосвязи с инсулином и лептином (рис. 1).
Инсулин и лептин, действуя однонаправленно, снижают липолиз в жировых депо, в результате чего препятствуют поступлению СЖК в кровоток [2].
Рис. 1. Корреляционные взаимосвязи лептина, адипонектина и СЖК с антропометрическими и метаболическими показателями в группе женщин в состоянии эутиреоза с нормальной массой тела.
Обозначения: здесь и на рис. 2 ____ - прямые корреляционные связи; - - - - обратные корреляционные связи; * - p < 0,05;
ОТ - окружность талии, ИМТ - индекс массы тела, СЖК - свободные жирные кислоты, св. Т3 и св. Т4 - свободные Т3 и Т4, соответственно
При регрессионном анализе у лиц в состоянии эутиреоза выявляются взаимосвязи, характеризующиеся следующим уравнением множественной регрессии:
Лептин = - 8,02 + 2,02 [ИМТ] - 5,16 [глюкоза] - 4,05 [СЖК].
Таким образом, нами подтверждено, что убывание уровней основных энергетических субстратов организма - глюкозы и СЖК - определяет концентрацию лептина в кровотоке. Другим важным фактором воздействия на уровень лептина является ИМТ, что обсуждалось в обзоре [2; 6]. Согласно гипотезе об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию в эволюционном аспекте, его основными функциями являются снижение расходования тканями долгосрочных запасов энергии в виде триглицеридов, подавление термогенеза и репродуктивной функции, требующей дополнительных энергетических затрат в длительном временном промежутке [6].
Но, действуя «здесь и сейчас», лептин может способствовать мобилизации энергетических ресурсов (глюкозы) за счет синергии с инсулином (r=0,78; p < 0,05). Известен факт повышения функциональной активности β-клеток поджелудочной железы с дальнейшим развитием инсулинорезистентности в качестве компенсаторного механизма при увеличении секреции лептина [10].
Показано, что эффекты адипонектина реализуются в основном на уровне периферических тканей. Усиление окисления жирных кислот через инактивацию ацетилкоэнзим-А-карбоксилазы приводит к снижению содержания триглицеридов в клетках и улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину [5].
Вместе с тем нами не выявлено влияния адипонектина на СЖК и инсулин, что соответствует данным других исследователей [4]. Авторы связывают отсутствие эффектов адипонектина у лиц без инсулинорезистентности с возможным влиянием других адипокинов или низким уровнем адипонектина при нормальной массе тела.
В группе женщин с гипертиреозом отмечено изменение силы и характера корреляционных взаимосвязей изучаемых адипокинов, а также появление новых связей и взаимозависимостей (рис. 2).
Казалось бы, интенсивный липолиз под действием тироидных гормонов должен оказывать сенсибилизирующее влияние на инсулин и лептин, но уровень СЖК взаимосвязан только с тироидными гормонами.
Нами выявлено, что повышенный уровень гормонов щитовидной железы прямо коррелирует с концентрацией глюкозы (r=0,33; p<0,05) и обратно - с уровнем СЖК (r=- 0,4; p<0,05).
Появились корреляции, свидетельствующие об обратной зависимости уровня адипонектина от общего содержания жира в организме (ИМТ) и характера его распределения (ОТ). Эти параметры - единые мишени действия двух адипокинов жировой ткани, хотя и реализуемые с разной силой воздействия и разными векторами направленности. Проявилась отрицательная корреляция между уровнями лептина и адипонектина (r=-0,37; p<0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Взаимосвязи лептина, адипонектина и СЖК с антропометрическими и метаболическими показателями в группе женщин с гипертиреозом.
Считается, что снижение концентрации и/или биологических эффектов адипонектина может свидетельствовать о снижении его протекторных, антиатерогенных эффектов [4].
При инсулинрезистентных состояниях, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, уровень адипонектина, в отличие от лептина, снижается, несмотря на специфическую экспрессию адипонектина жировой тканью [6].
При гипертиреозе мы имеем дело с возможно похожим механизмом, поскольку наблюдается нарастание уровня лептина и снижение уровня адипонектина в динамике (p=0,017) (табл. 1), но прямой взаимосвязи нет. Вероятно, в условиях гипертиреоза, когда образование и расход энергии увеличиваются в разы, когда истощены запасы глюкозы, в качестве «топлива» используются СЖК, действие лептина направлено на сохранение энергии. Появляется обратная взаимосвязь лептина с адипонектином, что можно объяснить как нарушением утилизации глюкозы под действием гормонов щитовидной железы, так и влиянием йодтиронинов на траскрипцию и экспрессию генов.
Как видно из таблицы, нормализации уровня адипокинов после проводимого в течение 6 месяцев курса лечения тирозолом, даже на фоне стабилизации тироидного статуса, не наступило. Возможно, в данном случае будет наблюдаться отсроченная во времени нормализация метаболической активности жировой ткани.
Выводы
- Влияние лептина на основной обмен реализуется через воздействие на содержание главных энергетических субстратов организма - глюкозы и СЖК. При гипертиреозе сохраняется зависимость секреции лептина от общего содержания и характера распределения жира в организме.
- Изменение основного обмена, связанного с гипертиреозом, характеризуется снижением содержания адипонектина и появлением новых корреляционных связей.
- Гормоны щитовидной железы при гипертиреозе оказывают косвенное воздействие на функциональную активность жировой ткани. Общей мишенью действия свТ3 и лептина являются энергетические субстраты. Адипонектин участвует в изменении основного обмена, действуя на лептин как непосредственно, так и опосредованно, через общие молекулярные мишени.
- Изменение реактивности исследуемых адипокинов можно рассматривать в качестве одного из адаптационных механизмов перераспределения энергетических и метаболических ресурсов в условиях гипертиреоза.
- Через 6 месяцев лечения тирозолом стабилизации функциональной активности жировой ткани не наблюдается, что, вероятно, свидетельствует о более глубоких изменениях метаболизма и требует дальнейшего изучения.
Рецензенты: Матюшин Г.В., д.м.н., профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск;
Цуканов В.В., д.м.н., профессор, руководитель клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск.