К сожалению, серьезной проблемой КПТ продолжает оставаться развитие нежелательных явлений (НЯ), среди которых особое место занимают гематологические осложнения. Появление выраженных гематологических нарушений ставит под угрозу состояние больного и требует немедленной модификации или же полной отмены проводимой терапии, что в обоих случаях является лимитирующим фактором достижения УВО [1; 3].
Развитие анемии при проведении КПТ у больных ХГС
Снижение концентрации гемоглобина (Hb) в течение первых 2-4-х недель КПТ более чем на 25% от исходного развивается у 20,1-33,2% больных ХГС [6; 19]. В крупномасштабном исследовании IDEAL, в котором изучали эффективность противовирусной терапии у больных ХГС с 1-м генотипом HCV, снижение уровня Hb ниже 10,0 г/дл наблюдали у 23,2-28,1%, а ниже 8,5 г/дл - у 2,1-3,8% пациентов, что требовало снижения дозы рибавирина или назначения стимуляторов эритропоэза [20]. КПТ-ассоциированная анемия усиливает проявления астении, приводит к появлению и/или прогрессированию дыхательной недостаточности, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых, почечных и церебральных расстройств и снижает, в итоге, качество жизни пациентов. При таких же тяжелых фоновых состояниях, как хроническая сердечная или почечная недостаточность, анемия ассоциируется с увеличением показателя смертности. Факторами риска развития анемии у больных ХГС на фоне КПТ считаются исходно низкий уровень Hb, женский пол, возраст старше 60 лет, монголоидная раса, доза рибавирина ≥12,0 мг/кг, снижение уровня Hb и клиренса креатинина в первые 2 недели лечения [1; 7; 19].
На сегодняшний момент существует несколько точек зрения относительно основных механизмов развития КПТ-ассоциированной анемии у больных ХГС: миелосупрессивное действие ИФН-α, нарушение выработки почками эндогенного эритропоэтина (EPO), иммуноопосредованный гемолиз эритроцитов и/или активация апоптоза клеток эритроидного ростка кроветворения. Принято считать, что основная роль в развитии данного НЯ у больных ХГС отводится действию рибавирина, хотя некоторые авторы не исключают и «смешанный» характер анемии [6; 7]. В последние годы также широко обсуждается вопрос о возможной генетической детерминированности КПТ-ассоциированой анемии. Например, было обнаружено несколько полиморфизмов единичного нуклеотида rs6051702, локализованного в области гена, кодирующего синтез фермента инозинтрифосфатазы. При этом было показано, что полиморфизм единичного нуклеотида rs6051702 коррелирует у больных ХГС со снижением уровня Hb более чем на 3,0 г/дл от исходного или общего уровня ниже 10,0 г/дл [1].
Наиболее важным последствием КПТ-ассоциированой анемии является необходимость модификации КПТ, однако снижение дозы рибавирина в первые 20 недель лечения приводит к уменьшению частоты УВО примерно в два раза [1; 6; 7; 19]. В соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению печени (EASL) дозу рибавирина следует уменьшать поэтапно по 200 мг в неделю, снизив её до 600 мг/сутки, в любом из следующих случаев: уровень Hb при отсутствии серьезного сердечно-сосудистого заболевания снижается <10,0 г/дл, но остается ≥8,5 г/дл; уровень Hb у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями падает на ≥2,0 г/дл в течение любых 4-х недель лечения (возвращение к исходной дозе не рекомендуется). Полностью отменить прием рибавирина необходимо, если: уровень Hb при отсутствии серьезного сердечно-сосудистого заболевания падает <8,5 г/дл; уровень Hb у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями остается <12,0 г/дл после 4-недельного приема сниженной дозы рибавирина. Для решения вопроса о возможности продолжения противовирусной терапии в прежних дозах важное значение имеет стабилизация уровня Hb. Если его уровень нормализовался, рибавирин назначают вновь в дозе 600 мг/сутки, и в дальнейшем на усмотрение лечащего врача повышают до 800 мг/сутки, однако возвращение к исходной дозе препарата не рекомендуется [8].
Альтернативным методом коррекции КПТ-ассоциированной анемии у больных ХГС является медикаментозное воздействие на систему эритрона. В настоящее время для повышения уровня Hb у больных ХГС с анемией весьма активно стали применять стимуляторы эритропоэза - препараты рекомбинантного EPO. В качестве фармакоагентов известны следующие виды EPO: эпоэтин-α, эпоэтин-β, дарбэпоэтин-α и Соntinuos Erythropoietin Receptor Activator CERA [1; 3; 22]. Применение стимуляторов эритропоэза у больных ХГС официально не зарегистрировано, хотя на практике используется достаточно часто. Так, в рекомендациях EASL даны четкие инструкции по их применению у пациентов с хронической HCV-инфекцией. Рекомбинантный EPO назначают, когда уровень Hb становится <10,0 г/дл. Контроль терапии проводят через 2 недели: если уровень Hb повысился более чем на 1,0 г/дл, дозу препарата снижают, если стал >12,0 г/дл - препарат отменяют полностью. Повторную оценку содержания Hb необходимо выполнить через 4 недели, в случае повышения его уровня еще на 2,0 г/дл дозу EPO также следует снизить, при достижении >12,0 г/дл - прекратить его прием. Если же концентрация Hb вновь окажется <12,0 г/дл, терапию EPO следует начать заново в половине дозы, а если через 4 недели уровень Hb повысится менее чем на 1,0 г/дл и никакой другой причины анемии не будет обнаружено, дозу препарата необходимо будет увеличить [8]. Тем не менее при назначении больным ХГС стимуляторов эритропоэза всегда следует помнить о возможности развития тромбоэмболия, апластической анемии и прогрессировании онкозаболеваний [1; 3].
Развитие нейтропении при проведении КПТ у больных ХГС
Согласно литературным данным, снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) на 30-50% по сравнению с исходным наблюдается у 35-50% пациентов, получающих КПТ, причем при применении пег-ИФН-α частота нейтропении гораздо выше, чем при использовании препаратов стандартного ИФН-α. [2; 6; 7; 18]. В уже упоминавшемся ранее исследовании IDEAL тяжелая степень лейко- и нейтропении отмечалась у 19,4-21,1% больных ХГС, получавших пег-ИНФ-α, и крайне тяжелая - у 2,1-5,9% пациентов [20].
По мнению большинства специалистов, основным фактором в патогенезе КПТ-ассоциированной нейтропении является у больных ХГС миелосупрессивное действие ИНФ-α, приводящее в итоге к угнетению гранулоцитопоэза [1-3]. Не исключается также, что определенный вклад в снижение содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови может вносить и/или нарушение синтеза эндогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) [2; 7]. Одним из неблагоприятных прогностических признаков возникновения нейтропении на фоне КПТ считается исходно низкая масса тела пациента [1].
Развитие у лиц, страдающих хронической HCV-инфекцией, тяжелой и крайне тяжелой КПТ-ассоциированной нейтропении может приводить к снижению неспецифической резистентности организма, формированию бактериальных осложнений и обострению сопутствующих хронических заболеваний [2; 17].
По данным ряда исследователей, развитие тяжелой КПТ-ассоциированной нейтропении служит поводом для модификации терапии у 6-8% пациентов, получавших в комбинации с рибавирином стандартные ИФН-α, и у 18-21% - получавших пег-ИФН-α [1; 2; 6; 7; 14]. Большинство экспертов рекомендует уменьшать дозу пег-ИФН-α-2а в случае снижения АЧН <0,75×109/л. При этом доза препарата изначально должна быть уменьшена с 180 до 135 мкг/нед., а затем в случае необходимости и до 90 мкг/нед. Дозу пег-ИФН-α-2b снижают с 1,5 до 1,0 мкг/кг/нед., а затем при необходимости до 0,5 мкг/кг/нед. Прием препаратов пег-ИФН-α в вышеуказанных дозах проводится до тех пор, пока уровень АЧН вновь не возрастет >1,0×109/л. Полностью интерферонотерапию отменяют, если АЧН снизился <0,5×109/л. Если же после прекращения КПТ показатель АЧН нормализовался, то противовирусное лечение можно возобновить, назначив половинную дозу пег-ИФН-α на фоне регулярного контроля над уровнем лейкоцитов и нейтрофилов в крови. Однако уменьшение у больных ХГС с развившейся нейтропенией терапевтической дозы препаратов пег-ИФН-α в первые 12 недель лечения приводит к достоверному снижению вероятности достижения УВО [4; 9].
Альтернативой снижению дозы препаратов ИФН-α может служить применение у лиц, страдающих хронической HCV-инфекцией, рекомбинантного G-CSF, фармакологические формы которого положительно зарекомендовали себя в гематологии, онкологии и трансплантационной хирургии [1; 3; 15; 16; 22]. Ряд современных работ посвящены изучению эффективности стимуляторов лейкопоэза и у больных ХГС, получающих КПТ. Так, Z. Younossi и соавт. исследовали эффективность и безопасность G-CSF у пациентов, получавших пег-ИФН-α-2b в комбинации с рибавирином. Препараты G-CSF назначали при снижении числа нейтрофилов ≤0,75×109/л. В результате у всех лиц, которым проводилась медикаментозная коррекция КПТ-ассоциированной нейтропении, величина АЧН достоверно увеличилась [17]. При изучении эффективности стимуляторов лейкопоэза у 30 ВИЧ-инфицированных больных ХГС, которым проводилась КПТ, снижение количества нейтрофилов наблюдалось у всех пациентов, однако G-CSF применяли у 15 из них при уровне АЧН <0,75×109/л. Предиктором назначения G-CSF в данном случае явилось исходное число нейтрофилов <2,25×109/л [6].
Что касается влияния стимуляторов лейкопоэза на эффективность антивирусной терапии ХГС, то в ретроспективном когортном исследовании, проведенном J. Kairaa с соавт., статистически значимой разницы в частоте достижении УВО между пациентами, получавшими G-CSF, и пациентами без КПТ-ассоциированной нейтропении выявлено не было [15]. J. Koskinas и соавт. с этой же целью провели ретроспективное исследование более двухсот больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом НСV, которые завершили КПТ с применением пег-ИФН-α-2b. Тяжелая степень КПТ-ассоциированной нейтропении в итоге развилась у 25 пациентов, причем 19 из них были назначены препараты рекомбинантного G-CSF, а у 6 - была снижена доза пег-ИФН-α-2b. В итоге в группе больных ХГС, получавших препараты G-CSF, уровень АЧН находился в пределах 1,5-2,7×109/л. Частота вирусологического ответа по окончании КПТ в 1-й и во 2-й группах составила 63 и 47%, а УВО - 32 и 21% соответственно [16]. Весьма схожие результаты были получены и в работе, выполненной L. Sharvadze с соавт. [17]. Исследования, посвященные оценке безопасности стимуляторов лейкопоэза, показали, что в 14,2% случаев применение G-CSF сопровождается развитием у пациентов таких НЯ, как артралгии, миалгии, экзантема, головная боль, которые, как правило, не вызывают серьезных осложнений. Однако следует признать, что опыта длительного наблюдения и оценки безопасности применения G-CSF у больных ХГС на сегодняшний момент нет [1]. В рекомендациях EASL указывается на отсутствие полномасштабных проспективных исследований, которые бы позволили достоверно установить тот факт, что применение стимуляторов лейкопоэза у лиц, страдающих хронической HCV-инфекцией, существенно снижает риск развития инфекционных осложнений и повышает частоту УВО [8]. Таким образом, данных, позволяющих рекомендовать широкое применение рекомбинантного G-CSF для коррекции КПТ-ассоциированной нейтропении у больных ХГС, пока недостаточно.
Развитие тромбоцитопении при проведении КПТ у больных ХГС
Тяжелая степень КПТ-ассоциированной тромбоцитопении способствует высокому риску развития у больных ХГС опасных геморрагических осложнений, в том числе и при выполнении инвазивных диагностических и лечебных манипуляций [1; 10]. Как и в случае с нейтропенией, снижение числа тромбоцитов на 10-50% от исходного уровня наблюдается чаще при использовании пегилированных форм ИФН-α, нежели стандартных «короткоживущих» ИФН-α [1; 3; 6; 7; 14].
Одним из основных механизмов развития КПТ-ассоциированной тромбоцитопении у лиц, страдающих хронической HCV-инфекцией, принято рассматривать прямую ИФН-индуцированную супрессию костного мозга с подавлением мегакариоцитопоэза. Возможно также, что на первый план может выходить и иммуноопосредованная секвестрация мегакариоцитов в мононуклеарных фагоцитах, приводящая к быстрому снижению числа тромбоцитов в течение первых 4-8 недель КПТ [1; 10; 11; 13].
Современными авторами рекомендуется уменьшение дозы пег-ИНФ-α на 50% при снижении числа тромбоцитов <50,0×109/л. Если же число тромбоцитов оказывается на уровне <25,0×109/л, интерферонотерапию следует прекратить [4; 8]. Некоторые исследователи, однако, считают возможным продолжение интерферонотерапии в сниженной дозе при уровне тромбоцитов <25,0×109/л [6].
Учитывая тот факт, что модификация КПТ отрицательно сказывается на частоте достижения УВО, в последнее время все более активно изучаются возможные фармакологические методы коррекции тромбоцитопении у больных ХГС. Большой интерес в качестве средств, повышающих количество тромбоцитов в крови, вызывает использование тромбопоэтических факторов роста второго поколения, к которым относят пептидные агонисты эндогенного тромбопоэтина (THPO), непептидные агонисты THPO и агонисты антител к THPO. Наиболее изученным на данный момент является низкомолекулярный непептидный пероральный агонист рецептора к THPO - элтромбопаг, который применяется в основном для лечения больных с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Взаимодействуя с трансмембранным доменом специфического рецептора, элтромбопаг инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой при действии эндогенного THPO [1; 7]. Современные рекомендации EASL не содержат четких алгоритмов по коррекции КПТ-ассоциированной тромбоцитопении у больных ХГС. Указывается лишь то, что агонисты рецепторов к THPO могут повышать уровень тромбоцитов у пациентов с HCV-индуцированным циррозом печени до начала проведения КПТ [8].
Рецензенты:
Николаев Б.Ф., д.м.н., МЛПУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», г. Ростов-на-Дону.
Яговкин Э.А., д.м.н., Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии Министерства здравоохранения РФ, г. Ростов-на-Дону.