Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES TNF-α AND IL-1β IN REGULATION OF BONE TISSUE METABOLISM AND THEIR ROLE IN PATOGENESIS OF CHRONIC PERIODONTITIS

Samigullina L.I. 1 Tamindarova R.R. 2
1 Bashkir State Medical University
2 SRI “Vitadent”
Целью настоящей работы явилась систематизация данных литературы об участии провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β в регуляции метаболизма костной ткани и их роль в развитии хронического пародонтита. Показано, что локальная экспрессия этих цитокинов при воспалении пародонта является повышенной и напрямую взаимосвязана с тяжестью клинических проявлений заболевания и степенью деструкции его тканей. Приведены убедительные доказательства костнорезорбтивной активности ФНО-α и ИЛ-1β, а также освещены ее возможные механизмы. Сообщается, что ФНО-а и ИЛ-1β способны индуцировать остеокластогенез как путем прямого влияния на клетки костной ткани, так опосредованно через воздействие на регуляторы их метаболизма. Вышеизложенное определяет перспективность оптимизации лечения ХГП с помощью антицитокиновой терапии.
The purpose of the present study was to systematize the literature data on the participation of pro-inflammatory cytokines TNF -α and IL -1β in the regulation of bone metabolism and their role in the development of chronic periodontitis. It is shown that the local expression of these cytokines in periodontal inflammation is increased and is directly interconnected with the severity of clinical manifestations of the disease and extent of destruction of involved tissues. Compelling evidence of boneresorptive activity of TNF -α and IL -1β is presented and its possible mechanisms are highlighted. It is reported that TNF -a and IL -1β are able to induce osteoclastogenesis as by direct influence on bone cells, so indirectly through effect on their metabolism regulators. The above defines prospects of optimization of treatment of chronic periodontitis using anti-cytokine therapy.
TNF-α
IL-1β
alveolar bone resorption
chronic periodontitis
В последние годы важную роль в патогенезе хронического генерализованного пародонтита (ХГП) многие исследователи отводят цитокинам. Они являются ведущими медиаторами воспаления, контролирующими его на всех этапах иммунного ответа хозяина, начиная от инвазии пародонта микроорганизмами и заканчивая деструкцией альвеолярной кости.

Цитокины - большая группа соединений, выступающих в роли  молекул-посредников при межклеточной передаче сигналов. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, группа факторов некроза опухолей (ФНО), хемокины, колониестимулирующие факторы (КСФ), трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие. Секретируются они, главным образом, Т-клетками и макрофагами, а также другими типами клеток, включая эпителиальные, остеобласты и фибробласты. Изначально они были открыты как регуляторы иммунных и гемопоэтических клеток. В настоящее время им отводится громадное значение в процессах костного метаболизма, в том числе заметное участие в  бактериально-индуцированной потере альвеолярной кости.

При патологии пародонта в его тканях продуцируется избыточное количество провоспалительных цитокинов, среди которых особого внимания заслуживают фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α)  и интерлейкин-1 бета (ИЛ-1b) [3,18,47]. Считается, что преимущественно эти медиаторы ответственны за резорбцию его твердых и мягких структур [23,37,15].

ФНО-a выделяется из иммунокомпетентных клеток при воспалительном процессе. Играет важную роль в инициализации и координации межклеточных взаимодействий, способствуя развитию ответа иммунной системы на внедрение инфекционного агента. Основным его источником являются активированные макрофаги.

Функции ФНО-a различны и варьируют от участия в процессах воспаления до регуляции апоптоза. ФНО-a стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, простагландинов и лейкотриенов,  повышает экспрессию межклеточных и сосудистых молекул адгезии-1 (ICAM-1 и VCAM-1), задействованных в миграции лимфоцитов в патологический очаг, пролиферации фибробластов и синовиоцитов, стимулирует образование матриксных металлопротеиназ (ферментов, разрушающих соединительную ткань) и угнетает синтез их ингибиторов, активирует остеокласты.

ФНО-a рассматривается в качестве основного медиатора, определяющего развитие и прогрессирование воспаления в тканях пародонта. Повышение его содержания в ротовой, зубодесневой жидкостях (ЗДЖ), или в тканях пародонта при его воспалении показано многими исследователями [6,42,50].  Есть данные, что при патологии последнего он может обнаруживаться в зубодесневой жидкости еще до клинически значимых проявлений заболевания  и служить, таким образом, в качестве его индикатора [38]. Вероятно, увеличение ФНО-a при воспалительно-деструктивных процессах пародонта носит протективный характер  в отношении внедряющейся в его ткани микрофлоры. Известно, что ФНО-a оказывает ингибирующее влияние на рост стафилококков и обладает способностью нейтрализовать бактериальные токсины при грамотрицательных инфекциях [4]. Установлена прямая взаимосвязь между присутствием   Porphyromonas gingivalis в ротовой полости лиц с патологией пародонта и экспрессией в его тканях ФНО-a [34]. Однако помимо защитной функции против инвазии микроорганизмов, ФНО-a выполняет также деструктивную роль в отношении тканевых структур. Ему отводятся ключевые позиции в патогенезе воспалительно-индуцированной потери костной ткани при пародонтите [48]. 

ИЛ-1b - провоспалительный цитокин, которому принадлежит ведущая роль в процессах острого и хронического воспаления как местного, так и системного характера. Секретируется преимущественно макрофагами, а также Т-лимфоцитами, фибробластами и клетками эпителия.

Под влиянием липополисахаридов клеточной стенки пародонтопатогенной микрофлоры происходит стимуляция продукции  ИЛ-1b макрофагами. Далее посредством аутокринных механизмов он сам активирует свою выработку.

ИЛ-1b индуцирует продукцию матриксных металлопротеиназ, тормозит синтез их ингибиторов, повышает продукцию RANKL и функциональную активность остеокластов. Также установлено, что ИЛ-1b тормозит миграцию остеобластов [26]. Напротив, угнетение ИЛ-1 сопровождается значительным замедлением  «движения» воспалительного инфильтрата в сторону кости и подавлением ее потери [14].  A. Bakker и др. (2009) сообщают, что данный цитокин вызывает апоптоз остеоцитов [7].

Повышенные уровни ИЛ-1b в ЗДЖ и слюне пациентов с ХГП напрямую взаимосвязаны с тяжестью поражений, а также клиническими симптомами заболевания  [1,5,40,44]. По мнению ряда авторов, наличие корреляции между концентрацией ИЛ-1b и степенью тяжести воспалительных и деструктивных процессов в пародонте  делает данный цитокин ценным диагностическим маркером его патологии [2,39,29].

ФНО-а и ИЛ-1β вовлечены в различные патогенетические звенья деструкции костной ткани: с одной стороны, активируя деятельность остеокластов, с другой - подавляя выживаемость и функциональную активность остеобластов.

В исследованиях in vitro ИЛ-1 и ФНО стимулировали образование остеокластоподобных клеток [16]. Ингибиторы же этих цитокинов в экспериментах на приматах снижали потерю пародонтальной кости и степени прикрепления соединительной ткани [13,14,24].

Установлено, что ИЛ-1 активирует остеокластогенез и резорбцию кости, главным образом, посредством  регулирования рецептора активатора лиганда ядерного фактора  (RANKL), а ФНО способен индуцировать его как напрямую, так и опосредованно через RANKL [33,46,48].  По данным других авторов, ФНО-а  и ИЛ-1β вызывают остеокластогенез в культуре клеток мышей только в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) [28].

При изучении in vitro влияния ФНО-a на пролиферацию культуры остеобластов человека было показано, что в низких дозах он стимулирует ее, при введении же в больших дозах, либо в течение длительного времени - значительно подавляет [19]. Кроме того,       ФНО-a тормозит дифференцировку клеток-предшественников остеобластов [22]. L.Gilbert и др. (2002) полагают, что этот эффект осуществляется благодаря подавлению им фактора  дифференцировки последних - RUNX2 [21]. Снижение экспрессии RUNX2 под влиянием ФНО-a и ИЛ-1b наблюдали J. Ding и др. (2009), R. Huang и др. (2014) [17,27].  D. Lacey и др. (2009) сообщают, что данные цитокины in vitro ингибируют остеогенную дифференцировку из мезензимальных стволовых клеток [31]. Помимо угнетения минерализации кости, они предотвращали связанные с дифференцировкой повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ),  экспрессию генов для (ЩФ), альфа1-проколлагена, RUNX2 и osterix (другого транскипционного фактора дифференцировки остеобластов). При этом  для ФНО-а было показано подавление экспрессии мРНК остеонектина и остеопонтина, а для  ИЛ-1b- снижение пролиферации клеток.

M. Kuzushima и др. (2006) в экспериментах на мышах показали, что введение ФНО-a, ИЛ-1b инициирует апоптоз преостеобластических клеток [30]. По данным М. Tsuboi и др. (1999), ФНО-a и ИЛ-1b могут как напрямую стимулировать апоптоз остеобластов или их предшественников, так и опосредованно через проапоптотический медиатор FAS [45]. Y.Behl и др. (2008) установили, что апоптоз преостеобластических клеток, индуцированный провоспалительными цитокинами, осуществляется посредством проапоптотического фактора транскрипции FOXO1, регулирующего экспрессию проапоптотических генов, включая FAS-ассоциированные [8]. В исследованиях других авторов было показано, что снижение активности остеобластов может реализоваться за счет подавления цитокинами матриксных протеинов кости (коллагеновых и неколлагеновых). Так, M. Centrella и др. (1988) сообщают, что ФНО-a уменьшает синтез коллагена и активность ЩФ в культуре остеобластов, полученных из фетальной теменной кости крыс, а R. Taichman, P. Hauschka (1992), J. Ding и др. (2009) о том, что ФНО-a и ИЛ-1b подавляют выработку остеобластами  остеокальцина [10,43,17].  Y. Park и др. (2009) полагают, что подавляющее влияние данных цитокинов на рост остеобластов опосредован через продукцию оксида азота: в культуре мышиных остеобластов свода черепа  ФНО-a и ИЛ-1b инициировали экспрессию гена индуцибельной NO-синтетазы и выделение NO [36].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины  ФНО-а и ИЛ-1b, обладая костнорезорбтивной активностью,  играют важную роль в патогенезе ХГП и ассоциированной с ним потере альвеолярной кости.

Рецензенты:

Хасанов Р.А., д.м.н., профессор АНО ДПО «Башкирский медицинский институт», г. Уфа.  Аглетдинов Э.Ф., д.м.н., профессор кафедры биологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, г. Уфа.