Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Сахарный диабет 2 типа, приводя к кардио-метаболическим и мультифакторным нарушениям углеводного и жирового обменов, оксидативного стресса, субклинического воспаления и дисфункции эндотелия рассматривается как независимая причина смерти [1, 2, 5]. При изучении влияния множественных факторов риска в настоящее время используется стратегия оценки глобального сердечно-сосудистого риска [4]. Метформин, изменяя тканевую инсулинорезистентность, в разной степени оказывает влияние на вышеуказанные нарушения [8, 9]. В связи с этим цель исследования заключалась в выявлении кардио-метаболических факторов ассоциированных с динамикой риска фатальных событий по шкале SCORE у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 т), находящихся на терапии метформином.

Материалы и методы

В исследование включено 30 пациентов с СД 2 типа, в том числе 10 мужчин и 20 женщин, за период с 2006 по 2008гг. диагноз сахарный диабет 2 типа был верифицирован, согласно диагностическим критериям сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999г). Критериями включения в исследовании были: СД 2 типа у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, с индексом массы тела 25,0-39,9кг/м², без инсулинотерапии; согласие пациента и подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании; отсутствие приема метформина в течение предыдущих 2-х недель. Критериями исключения были: СД 1 типа и СД 2 типа, инсулинопотребный у пациентов, наличие у пациентов с СД 2 типа документированных, острых и хронических церебро- и кардиоваскулярных нарушений; состояние кетоацидоза на момент исследования и в предыдущие 6 месяцев у пациентов.

В изучаемой группе 4 пациента курили. Средний возраст пациентов в группе 56,13±5,65, ДИ 54,02-58,24, в возрастной группе от 40 до 49 лет находились 4 пациента, от 50-59 лет - 11 пациентов, от 60 до 65 лет - 13 пациентов. У 21 пациента в анализируемой группе в анамнезе имелась артериальная гипертензия (АГ), при этом повышенные значения систолического артериального давления (САД) более 139 мм рт.ст. были отмечены у 13 человек.

На момент включения 4 пациента были с впервые выявленным СД 2 т и не получали медикаментозную сахароснижающую терапию. Метформин получали 2 пациента, комбинированную терапию: препаратами сульфонилмочевины (СМ) и метформином получали 11 пациентов, диабетон получали 12 пациентов, глинид получал 1 пациент. Пациентам, получавшим метформин (13 человек), метформин отменили на 2 недели, в течение которых они находились на диете и физической нагрузке (2 человека) и монотерапии препаратами СМ (11 человек). Пациенты не получали терапию статинами, в соответствии с алгоритмом специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2006г., согласно которым липидкоррегирующая терапия статинами рекомендовалась после достижения компенсации углеводного обмена.

Далее пациенты в течение 3-х мес. получали антигипергликемическую терапию метформином в дозе от 1500-2500мг/сут. (средняя суточная доза 1700 мг), при этом у 7-и пациентов терапия была усилена приемом СМ - диабетон МВ 30мг/сут. Антигипертензивная терапия проводилась блокаторами кальциевых каналов, бета-блокаторами, тиазидоподобным диуретиком (индапамид) в стабильных дозах на протяжении 3-х мес. наблюдения. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг в сутки. Контроль за выполнением рекомендаций и регулярным приёмом лекарственных препаратов проводился по возвращенным блистерам путем подсчета количества принятых таблеток и записям дневника самоконтроля. Все пациенты, включенные в исследование, закончили 3-х мес. курс наблюдения.

Исходно и после 3-х месячной терапии метформином изучались параметры липидного обмена: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), индекс атерогенности (ИА); углеводного обмена: глюкоза натощак (ГН), гликозилированный гемоглобин (НвА1с), иммуннореактивный инсулин (ИРИ); индекс инсулинорезистентности НОМА-IR; ПОЛ в абсолютных значениях - общие полиеновые (ОП,Е220) гептановая/изопропанольная фазы (гпт./изп.фф.); начальные продукты окисления: диеновые конъюгаты (ДК,Е232гпт./изп.фф.), кетодиены с сопряженными триеновыми (КДсСТ,Е278 гпт./изп.фф.), малоновый альдегид (МДА); конечные продукты гликирования и окисления (КПГиО): основания Шиффа (ОШ,Е400 гпт./изп.фф.); антиоксидантной защиты (АОЗ): каталаза эритроцитов, сыворотки, мочевая кислота; нитроксидэргического статуса: оксид азота (NO), нитраты (NO₃₎, нитриты (NO₂); комплексной оценки функции эндотелия: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД-60"), эндоделийнезависимая вазодилатация (ЭНВД), толщина комплекса интима-медия общих сонных артерий (ТКИМ/ОСА), экскреция альбумина с мочой (ЭАМ); маркера воспаления - С-реактивного белка (СРБ); антропометрические: ИМТ, масса тела (МТ), объем талии (ОТ), отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) и степени их изменения (∆) у наблюдаемых пациентов. Риск фатальных событий оценивался по шкале SCORE в модификации для пациентов с СД 2 т [6, 7, 10]. Обработка данных выполнялась с использованием программ Statistica, статистического пакета SPSS, с проведением факторного, регрессионного анализа и методов вариационной статистики. Качественный анализ, с оценкой динамики количества больных, проводился путем расчета отношения шансов (ОШ) с использованием стандартных программ Epilnfo 2000 Version1.1, с поправкой Mantel Haenszel и отношения частот событий с использованием программы Stadia в среде Windows (Кулаичев А.П. 2006г.) [3]. Результаты исследования представлены в виде: М±δ, ДИ; ∆М±m, ∆M%.

Результаты и обсуждение

Исходное значение риска фатальных событий по шкале SCORE у пациентов с СД 2т составило 9,43±7,70 балла, ДИ 6,56-12,31 и находилось в диапазоне высокого риска (5-10%).

После терапии метформином произошло достоверное снижение риска по SCORE до 7,47±6,61 балла, ДИ 5,00-9,93. Степень изменения (∆) SCORE составила -∆1,96±0,74; ∆20,9%. При этом отмечено значимое снижение САД с 130±14,37, ДИ 125,3-136,03 до 122,50±13,57, ДИ 117,4-127,6, что составило ∆САД -10,53±3,89, ∆8,2% и сопровождалось достоверным качественным сдвигом в числе пациентов с целевым уровнем САД [1,39-17,82; р=0,01] Целевые уровни САД достигнуты у 9 (69,2%) пациентов. Достигнуто также достоверное снижение ОХС с 5,88±1,17, ДИ 5,44-6,31 до 5,21±0,86, ДИ 4,89-5,53, что составило ∆ -0,66±0,21, ∆11,3%.

С целью выявления дополнительных, независимых переменных, определяющих формирование сердечно-сосудистого риска, нами проведен факторный анализ, в результате которого выделены 26 показателей. Из них исходный статус характеризовали 16 переменных: ЭЗВД,D, ЭНВД,D, ЭЗВД,Vs-60", NO, NO₂, NO₃, Е278гпт./изп. фф., Е232гпт./изп. фф., ЛПНП, ТКИМ/ЛОСА, ИРИ, НОМА-IR. СРБ, ИМТ и 10 переменных, характеризовали степени изменения (∆) показателей: ∆Е278гпт/изп.фф., ∆Е232гпт.ф., ∆ЛПНП, ∆ЭНВД,D, ∆ТКИМ/ЛОСА, ∆ТКИМ/ПОСА, ∆НОМА-IR, ∆ГН, ∆ЭАМ на фоне терапии метформином.

Для выявления связи ∆SCORE с выявленными независимыми переменными, проведен регрессионный анализ, результатом которого стало уравнение регрессии (таб. 1.).

∆SCORE = 3,41 - 3,41ТКИМ/ПОСА,исх. + 1,50ОШ,Е400изп.ф.,исх. - 0,76ЭЗВД,D-60",исх. + 0.23МДА,исх. + 0,10ГН,исх. + 1,32∆ЛПВП + 0,84∆ТГ - 0,69∆Е278,изп.ф.- 0,26∆NO_3. Константа и все коэффициенты значимы

Таблица 1.

Таблица регрессионного анализа

Согласно полученной регрессионной модели, наиболее весомый вклад в снижении риска фатальных событий вносят исходное состояние структурного ремоделирования сосуда, активности пероксидации липидов - КПОиГ, МДА, эндотелийзависимой вазодилатации и тощаковой гликемии. Значимую роль в степени изменения фатального риска играет динамика липидного и нитроксидэргического обменов, а также динамика начальных продуктов ПОЛ. Данную закономерность можно рассматривать как кардио-метаболическую модель динамики формирования риска фатальных событий.

Соответственно, нами были проанализированы исходные значения указанных независимых показателей - функции эндотелия, липидного, углеводного обменов, ИР, а также их количественная и качественная динамика, с оценкой степени изменения анализируемых показателей.

Исходно выявлено увеличение ТКИМ (≥0,9 мм) у 26 (87%) пациентов. Увеличение ТКИМ/ОСА отмечено у 11 (36,5%) пациентов. Атеросклеротические бляшки (АСБ) ОСА выявлены у 14 (47%) пациентов, со степенью стеноза: у 7 (23%) до 30%, у 4-х (13%) до 50% и у 3-х (10%) пациентов от 50 до 70%. При проведении пробы с реактивной гиперемией, нормальная реакция сосуда в ответ на окклюзию отмечена у 3 (10%), вазоконстрикторная реакция - у 14 (46,7%), недостаточная степень вазодилатации - у 13 (43,3%) пациентов. При проведении пробы с нитроглицерином нормальная реакция отмечена у 17 (56,7%) пациентов. При оценке нитроксидэргического статуса исходно выявлено повышение средних значений: NO на 52,3%, NO₃ на 31,7%, NO₂ на 146,9%. Микроальбуминурия (МАУ) выявлена у 10 (33,3%) пациентов.

Данные динамики выделенных, независимых показателей регрессионного анализа представлены в таблице 2. На фоне терапии метформином отмечена достоверная положительная качественная динамика в численной структуре пациентов с целевыми значениями ТКИМ на одной из ОСА [1,27-12,58; р=0,02]. У 1-го пациента с АСБ выявлено уменьшение степени стеноза правой ОСА (ПОСА) и левой ОСА (ЛОСА) на 5%. Достоверных количественных сдвигов данных показателей не произошло. Отмечена тенденция к снижению значений NO (р=0,08), NO2 (р=0,06), что не сопровождалось достоверными качественными сдвигами в количестве пациентов. Средние значения оставались повышенными относительно их значений у здоровых людей: NO на 30,8%, NO₃ на 14,4%, NO₂ на 106,4%. Выявлены положительные достоверные сдвиги в количестве пациентов с нормоальбуминурией [1, 57-13,87; р=0,005].

Таблица 2.

Динамика показателей функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (М, δ, ДИ).

Согласно результатам факторного и регрессионного анализа, значимую роль в динамике риска по шкале SCORE имеют исходное состояние активности процессов пероксидации липидов и воспаления, а также динамика липидного обмена и процессов ПОЛ. При оценке липидного статуса исходно выявлены повышенные уровни: ОХС (>4,5 ммоль/л) - у 26 (86,7%); ТГ (>1,7 ммоль/л) - у 16 (53,3%); ЛПНП (>2,5ммоль/л) - у 26 (86,7%); ИА (>3,0) 24 (80%) пациентов и сниженные значения ЛПВП (у мужчин<1,0 и у женщин <1,2ммоль/л) - у 17 (56,7%) пациентов, из них 5 (29,4%) мужчин и 12 (70,6%) женщин. Исходно среднее значение СРБ соответствовало критериям субклинического воспаления. Сравнение показателей ПОЛ сыворотки крови по абсолютным и относительным значениям со значениями этих показателей у практически здоровых людей выявило высокую активность процессов пероксидации липидов в данной группе. Абсолютные значения показателей ПОЛ в гептановой и изопропанольной фазах выше, чем у здоровых людей на: ОП, Е220 168% и 11,05%; ДК,Е232 на 150,8% и 47,1% соответственно; КДсСТ,Е278 на 55,4% - в изопропанольной фазе; а ОШ,Е400 в гептановой фазе на 75% и МДА на 19,9%. Липидный статус оценивался совместно с системой ПОЛ-АОС и СРБ (таб. 3.).

Таблица 3.

Динамика показателей липидного спектра, перекисного окисления лпидов, С-реактивного белка у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (М, δ, m, ДИ).

После терапии метформином достигнуты достоверные количественные изменения: снижение ОХС, ЛПНП, ИА и повышение ЛПВП, что сопровождалось значимыми качественными сдвигами в числе пациентов целевыми уровнями ЛПВП [0,09-0,82; р=0,02]. Из 30 пациентов с дислипидемией у 2-х (6,7%) по всем анализируемым показателям достигнуты целевые значения. Значимых количественных и качественных изменений СРБ не отмечено, однако непрямой противовоспалительный эффект отмечен у 9 (30%), провоспалительный эффект выявлен у 7 (23,3%) пациентов. Не выявлено значимой количественной динамики ПОЛ по анализируемым показателям. В целом отмечена тенденция к перестройке ПОЛ, в виде сохраняющейся активности процессов пероксидации фосфолипидов при снижении активности процессов пероксидации ТГ, что сопровождалось тенденцией к качественным положительным сдвигам в числе пациентов с повышенной активностью ПОЛ по ДК, Е232гпт.ф. [0,93-16,10; р=0,055] и ОШ, Е400изп.ф. [0,06-1,10; р=0,05].

Определенный вклад в степень изменения риска по SCORE принадлежит исходному состоянию углеводного обмена, антропометрической характеристике пациентов, а также динамике углеводного обмена.

При анализе углеводного обмена ИР исходно отмечены повышенные уровни: ГН, НвА1с. В диапазоне целевых уровней находились значения индека HOMA-IR, ИРИ. Повышенные значения ГН (>6,5 мМоль/л) отмечены у 9 (30%) пациентов, НвА1с (> 6,5 %) - у 26 (86,7%) пациентов, ИРИ (>25мЕд/л) - у 2-х (6,7%) и ИРИ (<2мЕд/л) - у 3-х пациентов, HOMA-IR (> 2,76) - у 10 (33,3%) пациентов. При оценке антропометрических параметров исходно отмечено повышение средних значений ИМТ. Повышенные значения ИМТ (25,0 - 30,0 кг/м²) - у 11 (36,7%) и (>30,0кг/м²) - у 19 (63,3%) человек. Динамика состояния углеводного обмена, ИР и ИМТ представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика показателей углеводного обмена, инсулинорезистентности, антропометрических у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (М, δ, ДИ)

После терапии метформином не достигнуто значимых количественных и качественных изменения значений ГН. Выявлено достоверное снижение НвА1с, что сопровождалось тенденцией к качественным положительным сдвигам в структуре пациентов с целевым уровнем НвА1с [0,89-11,90; р=0,07]. Отмечено значимое повышение ИРИ натощак, за счет пациентов с исходной гипоинсулинемией (ИРИ<2 мЕд/л), достигнувших целевых значений ИРИ. При этом качественных сдвигов структуре пациентов с целевыми уровнями ИРИ не выявлено. Данные изменения привели к тенденции (р=0,07) к повышению уровня HOMA-IR и тенденции к качественным изменениям в числе пациентов с повышенными значениями НОМА-IR [0,13-1,09; р=0,07]. В целом по группе выявлено значимое снижение ИМТ. Получена тенденция (р=0,08) к положительным качественным сдвигам в структуре пациентов с ИМТ>25 кг/м².

Выводы:

1. Ведущими кардио-метаболическими факторами, ассоциированными с динамикой риска фатальных событий, являются исходные существенные атерогенные морфологические изменения сосудов, выраженный оксидативный стресс и нарушения эндотелийзависимой вазодилатации.
2. Определяющая роль процессов ПОЛ в формирование динамики риска фатальных осложнений, установленная при регрессионном анализе, не сопровождалась соответствующими количественными и качественными сдвигами.
3. Возможной причиной несоответствия между определяющей ролью ПОЛ и отсутствием ее параллельной качественной и количественной динамики при терапии метформином является особая биологическая роль пероксидации липидов. Перекисное окисление липидов, выступая в качестве катализатора, даже при незначительных его изменениях, сопровождается существенными сдвигами углеводного и жирового обменов.
4. Динамика снижения риска фатальных событий на фоне приема метформина ассоциируется со снижением атерогенности липидного спектра крови и активности ПОЛ, уменьшением гиперпродукии оксида азота и его метаболитов.
5. Уменьшение атерогенности при приеме метформина произошло за счет примерно равного по степени снижения проатерогенных и повышения антиатерогенных фракций липопротеидов.
6. Положительная динамика углеводного обмена на фоне терапии метформином формируется за счет бивалентного влияния на ИР и ИРИ. Метформин повышает уровень тощакового ИРИ у пациентов с гипоинсулинемией, что можно рассматривать как его опосредованный органопротективный эффект, что, однако, приводит к повышению ИР. У пациентов с гиперинсулинемией, метформин, напротив, снижал уровень ИРИ и, соответственно, ИР.
7. Традиционная оценка ИР, как показателя углеводного обмена, в узком смысле этого слова, не отражает системных его проявлений, включая липидные, оксидативные компоненты, композитный состав тела. В этом ключе снижение ИМТ, на фоне терапии метформином можно рассматривать как критерий снижение системных проявлений ИР.

Рецензенты:

Вардугина Н.Г., д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и терапии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск.

Шапошник И.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск.