Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение. Артериальная гипертония (АГ) – широко распространенный и наиболее значимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остающийся ведущей причиной смертности во всем мире [1, 4]. Несмотря на достаточное количество антигипертензивных препаратов (АГП), число пациентов с эффективным контролем артериального давления (АД) остается недостаточным. Изменение тактики назначения терапии от преимущественного использования монотерапии на начальном этапе к раннему назначению комбинированной терапии, а в последние годы смещение акцентов в сторону начала терапии сразу с комбинации, как минимум двух препаратов, широкому кругу пациентов может реально переломить ситуацию с недостаточно эффективным лечением гипертензии [1, 2]. Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. При этом следует помнить, что при монотерапии удается достигнуть целевого АД (< 140/90 мм рт. ст.) в среднем только у 30–40% больных АГ. Анализ, проведенный по результатам крупномасштабных исследований, показал, что комбинированная терапия была необходима 62% пациентам в исследовании ALLHAT, 84% – в исследовании INVEST, 92% – в исследовании LIFE [3, 6, 7].

Одно из наиболее перспективных направлений современной комбинированной терапии – использование фиксированных комбинаций. Такой подход основан на целом ряде преимуществ: взаимное потенцирование эффекта отдельных препаратов комбинации, эффективная защита органов – мишеней, простота назначения и титрования дозы, снижение частоты нежелательных явлений, улучшение приверженности к лечению и уменьшение его стоимости [2].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению артериальной гипертонии (ESC/ESH) 2013г. признается важность препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Британские рекомендации по лечению АГ, вышедшие при поддержке Национального института здоровья и клинического мастерства (NICE), указывают на преимущество комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента АПФ (иАПФ) и антагониста кальция (АК) после безуспешной монотерапии любыми препаратами [5]. Совместное применение иАПФ и АК позволяет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую эффективность препаратов. Например, иАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которых снижает действенность АК. В свою очередь, АК вызывают активацию САС, РААС и отрицательный баланс натрия, что усиливает антигипертензивную эффективность иАПФ.

Однако использование фиксированных комбинаций не лишено и определенных недостатков. Это касается менее гибкого режима дозирования и сложности интерпретации

побочных эффектов, дифференцировать происхождение которых в данном случае трудно. Поэтому целью настоящего исследования являлось не только оценка эффективности антигипертензивной терапии (АГТ) свободной и фиксированной комбинаций иАПФ и АК, в том числе неконтролируемой, на фоне приема блокаторов РААС (иАПФ или БРА), диуретиков, бета-блокаторов, но и частота выявления побочных эффектов.

Материалы и методы. В рамках одноцентрового, открытого наблюдательного исследования с последовательным включением пациентов обследовано 66 человек (38 мужчин, 28 женщин) с АГ II-III степени, в возрасте от 52 до 72 лет (средний возраст 60 ± 9,2 лет). Средние цифры систолического АД (САД) – 165,2± 10,1 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) – 97,2 ± 9,7 мм рт. ст (табл. 1). Диагноз установлен на основании данных анамнеза, клинических и инструментальных методов исследования.

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемого контингента (М± SD)

Критерии исключения: симптоматические артериальные гипертензии, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сахарный диабет, мерцательная аритмия, дисфункция синусового и атриовентрикулярного узлов, гемодинамически значимые пороки сердца, ХСН II-III ФК (по NYHA), почечная и печеночная недостаточность, прием более 4-х классов АГП.

По данным анамнеза, все пациенты до включения в исследование получали антигипертензивную моно- или комбинированную АГТ, согласно рекомендациям [1]. Из рекомендованных препаратов иАПФ составили 56% , диуретики – 15%, блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) – 10%, АК– 11%, бета-блокаторы – 12%. Все пациенты на момент включения в исследование имели цифры АД выше целевого уровня. Пациенты вместо исходной моно- или комбинированной терапии получали свободную (иАПФ + амлодипин) или фиксированную комбинацию ИАПФ и АК (Престанс, Servier) утром в начальной дозе 5 мг/5 мг в течение 2 недель с последующим увеличением дозы до 10 мг/5 мг, 5мг/10мг или 10 мг/10 мг при необходимости. Прием бета-блокаторов, диуретиков, назначенных по показаниям, был в неизменной дозе на протяжении всего исследования. При последовательном включении пациентов каждый нечетный пациент получал фиксированную комбинацию препаратов, каждый четный пациент – свободную.

Всем пациентам исходно и через 2, 4, 16 недель после начала терапии проводили общеклиническое и лабораторное обследования, оценку офисного АД. Измерение АД и ЧСС выполнялось врачом в период с 8.00 до 12.00 до очередного приема АГП. В ходе каждого визита выполнялось 3 измерения АД и ЧСС с интервалом 1 минута в
положении сидя. Оценку суточных показателей АД проводили исходно и через 16 недель по данным бифункционального суточного мониторирования АД (СМАД) прибором BPLab ООО «Петр Телегин». Измерения АД, ЧСС осуществлялись каждые 15 минут днем и каждые 30 минут в ночное время (более частое проведение измерений в ночное время приводит к нарушению сна, что сказывается на достоверности результатов). Оценивались показатели: суточное, дневное и ночное сис­толическое и диастолическое АД (САД, ДАД), пульсовое АД, центральное давление (ЦД). За рекомендуемые «нормальные» значения показателей приняты <135/85 в период бодрствования, < 120/70 в период сна, ПАД < 53 мм. рт. ст. Нагрузка давлением: индексы времени (ИВ) САД, ДАД, «нормальные» значения <15%. Вариабельность САД, ДАД: критические значения для САД -15/15 (день/ночь), для ДАД-14/12 (день/ночь). Степень ночной редукции АД: нормальное «оптимальное» снижение АД в пределах 10-20 % (дипперы), снижение АД 0-10 % (нон-дипперы), ночное повышение АД - суточный индекс < 0% (найт-пикеры), снижение АД более 20 % (овер-дипперы).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica v. 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение. Согласно Европейским и Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [1], больные высокого и очень высокого риска нуждаются в комбинированной терапии. Комбинированная терапия может быть эффективной не только за счет воздействия на различные звенья патогенеза, но и в том числе за счет нивелирования побочных эффектов одного препарата терапевтическим эффектом другого препарата. По результатам исследования, необходимый гипотензивный эффект (целевые цифры АД) достигнут у 80 % пациентов. По результатам офисного измерения артериального давления отмечено достоверное снижение показателей САД, ДАД, как у пациентов, принимавших свободную комбинацию иАПФ и АК, так и пациентов, находящихся на фиксированной терапии. При этом отмечено, что более выраженное снижение АД в течение первых 2-х недель регистрируется у пациентов, принимавших свободную комбинацию. Однако в дальнейшем отмечается более выраженный эффект у пациентов, находящихся на терапии фиксированной комбинацией препаратов (Престанс, Servier) (рисунок 1).

Рисунок 1. Влияние свободной и фиксированной комбинации АГП на показатели офисного АД.

По результатам СМАД, на фоне терапии, фиксированной (Престанс, Servier) и свободной комбинацией иАПФ и АК, отмечено достоверное снижение показателей САД на 33% и на 31%, ДАД на 14,8% и на 14,2%, ПАД на 24% и на 23,1% , ЦАД на 25% и на 24,1% соответственно. Выявлено достоверное снижение показателей нагрузки по индексу времени ИВ САД на 63,1% и на 59,8 %, ИВ ДАД на 48% и на 44%, вариабельности САД на 16,6% и 15,9%, ДАД на 15,1% и на 15% соответственно (p<0,05). Пациенты с высоким АД и нарушениями суточного профиля АД имеют потенциаль­но высокий риск развития гипоперфузионных осложнений со стороны миокарда и головного мозга. По данным исследования, у паци­ентов из трех патологических типов суточного профиля АД чаще встречались типы «нон-дипперы» и «овер-дипперы». На фоне терапии фиксированной комбинацией (Престанс, Servier) достовер­но (р<0,05) улучшился суточный профиль САД, у 82% пациентов регистрировалась оптимальное снижение АД в ночные часы («диппер») при исходном показателе 51%. У пациентов, принимающих свободную комбинацию, выявлены менее выраженные положительные результаты – 74% при исходных – 54%. При этом из патологических профилей АД сохраняется большое количество пациентов с недостаточным снижением показателей АД в ночные часы («нон-дипперы») и с увеличением показателей АД в ночные часы («найт-пикер»).

Следует отметить, что иАПФ и АК относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом. Анализ данных биохимического исследования показал, что существенной динамики показателей липидного и углеводного обменов на фоне проводимой терапии не выявлено (p<0,05).

Проведена оценка частоты и причин выбытия пациентов из исследования. Настоящее исследование закончило 60 пациентов (90,9%). Среди причин выбытия из исследования: 1 пациент (1,5%) – в связи с отказом от приема препаратов, 1 пациент (1,5%) – в связи с неэффективностью терапии, 4 пациента (6%) – в связи с возникновением нежелательных явлений. Анализ выбытия пациентов в зависимости от приема фиксированной или свободной комбинации препаратов показал, что из 6 выбывших пациентов 5 были в группе свободной комбинации. Анализ наиболее частых причин нежелательных явлений на фоне комбинированной терапии представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Анализ наиболее частых причин нежелательных явлений на фоне комбинированной терапии.

При анализе причин выбытия в связи с нежелательными явлениями выявлено, что 3 человека покинули исследование по причине выраженных отеков нижних конечностей и 1 пациент – из-за возникновения кашля. В остальных случаях коррекция дозировки или перенос времени приема препарата с утренних часов на вечернее время улучшил ситуацию.

Таким образом, применение свободной и фиксированной комбинаций ИАПФ и АК продемонстрировало свою эффективность в контроле среднего и пульсового артериального давления, которое в настоящее время рассматривается как существенный фактор неблагоприятной динамической прессорной нагрузки на органы – мишени. На фоне терапии отмечено улучшение суточного профиля АД. Однако на фоне применения фиксированной комбинацией ИАПФ и АК (Престанс, Servier) нормализация суточного профиля АД более выражена. Уменьшение количества нежелательных явлений, снижение частоты появления побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит потому, что одно из лекарств в комбинации «противостоит» побочным эффектам другого, что наиболее выражено при приеме фиксированных комбинаций.

Выводы. Фиксированная комбинация ИАПФ И АК (Престанс, Servier) обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, оказывает благоприятное органопротективное действие и минимизирует количество нежелательных явлений у пациентов даже с неконтролируемой АГ.

Хибин Л.С., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СГМА Министерства здравоохранения РФ, г. Смоленск.

Михалик Д.С., д.м.н., заведующий кафедрой педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО СГМА Министерства здравоохранения РФ, г. Смоленск.