Актуальность. Процесс старения затрагивает все уровни биологической организации и напрямую связан с состоянием здоровья человека и продолжительностью его жизни, что ведет к сокращению приспособительных возможностей организма, увеличению вероятности смерти [2,3,4]. По мере старения закономерно, хотя и с различной скоростью, возникают нарушения гомеостаза и накапливаются повреждения на уровне клеток и тканей, обусловленные действием как внешних, так и внутренних повреждающих факторов, что в сумме и увеличивает частоту возникновения рака. Поэтому в увеличении частоты онкологических заболеваний по мере старения участвуют различные механизмы, которые включают повреждающее воздействие внешней среды (канцерогены, радиация, стресс, переедание и др.), генетическую предрасположенность к определенным формам рака, онтогенетические механизмы и метаболические факторы. Каждый из этих механизмов вносит свой вклад в возрастное увеличение частоты онкологических заболеваний. Среди онкологических заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста первое место занимает рак легкого [1,5]. Говоря о функциональном состоянии пациента с раком легкого в старшей возрастной группе, необходимо учитывать особенности пожилого возраста, в частности, компенсаторные, адаптационные реакции организма и наличие полиморбидного фона, поскольку от этого во многом зависит решение о способе лечения данной категории больных, имеющих противопоказания к хирургическому лечению [2,6,7]. В то же время возможности применения химиотерапии у лиц пожилого и старческого возраста зачастую бывают ограничены в связи с ее токсичностью, с одной стороны, и наличием сопутствующей патологии и общим состоянием пожилых и старых пациентов, с другой стороны. Решение в пользу той или иной комбинации химиотерапии должно быть сбалансированным между ожидаемым эффектом и токсичностью применяемых препаратов [5]. Поэтому актуальным является изучение распространенности негематологических осложнений различных видов химиотерапии у пациентов старших возрастных групп с полиморбидным фоном.
Цель исследования: изучить распространенность негематологических осложнений различных видов химиотерапии у пациентов старших возрастных групп с полиморбидным фоном.
Материалы и методы
Исследование проведено на базе НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Акад. И.П. Павлова. В настоящем исследовании данная проблема рассмотрена на вариантах химиотерапии, применяемых при раке легкого. Объектом исследования явился контингент больных с раком легкого IIB, IIIА, IIIB стадии с субкомпенсированными клиническими проявлениями.
В исследуемую группу вошло 96 больных пожилого и старческого возраста. Возраст пациентов составил от 60 до 89 лет (средний возраст 72,2+4,1 года), мужчин - 80 чел., женщин - 16 чел. Были выделены следующие подгруппы:
получающие «традиционную» (этапную) химиотерапию (n=31): возраст пациентов составил от 60 до 86 лет (средний возраст 70,1±4,0 года), мужчин - 24 чел., женщин - 7 чел.; получающие таргетную терапию (n=31): возраст пациентов составил от 60 до 86 лет (средний возраст 71,1±3,1 года), мужчин - 26 чел., женщин - 5 чел.; получающие симптоматическое лечение (n=34): возраст пациентов составил от 60 до 89 лет (средний возраст 74,0±4,5 года), мужчин - 30 чел., женщин - 4 чел.
В контрольную вошло 99 больных среднего возраста с раком легкого. Возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 48,2+5,4 года), мужчин - 81 чел., женщин - 18 чел. Были выделены следующие подгруппы:
получающие «традиционную» (этапную) химиотерапию (n=31): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 47,8±3,0 года), мужчин - 26 чел., женщин - 5 чел.; получающие таргетную терапию (n=33): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 50,2±4,2 года), мужчин - 30 чел., женщин - 3 чел.; получающие симптоматическое лечение (n=35): возраст пациентов составил от 40 до 59 лет (средний возраст 47,9±2,3 года), мужчин - 25 чел., женщин - 10 чел.
Примененные методы терапии. У пациентов, которым применялась т.н. стандартная химиотерапия, использовались следующие схемы полихимиотерапии: гемзар (1250 мг/м2) + карбоплатин (AUC6) - у 14 пациентов и таксол (220 мг/м2) + цисплатин (80 мг/м2) - у 10 больных. У пациентов, у которых применялась таргетная терапия, по результатам молекулярно-генетического анализа назначался эрлотиниб (Тарцева) в дозе 150 мг ежедневно. В этих группах сопутствующая терапия включала антиэметики (зофран, метоклопрамид) в стандартных дозах. Пациенты, отнесенные к группе симтоматического лечения, получали паллиативную помощь.
Для статистической обработки результатов исследования использован метод оценки значимости различий двух совокупностей путем применения критерия t-Стьюдента; для ранжирования статистических явлений применен факторный анализ и критерий F (Фишера). При проведении статистической обработки данных они были внесены в электронные таблицы «Excel», математико-статистическая обработка выполнена с использованием программы «StatgraphicsplusforWindows», версия 7.0.
Результаты исследования. В таблице 1 представлены данные о негематологической токсичности различных методов терапии, в частоте которых выявлены достоверные отличия между группами пациентов. При стандартной терапии 19 пациентов (61,3 %) среднего возраста и 20 (64,5 %) пациентов пожилого и старческого возраста жаловались на тошноту. При применении таргетной терапии тошнота наблюдалась только у 4 (12,1 %) и 9 (26,5 %) пациентов, соответственно. При анализе больных с жалобами на рвоту обнаружено следующее: рвота наблюдалась у 11 (35,5 %) пациентов среднего возраста и 10 (32,3 %) пациентов пожилого и старческого возраста при использовании стандартной химиотерапии и у 3 (9,1 %) пациентов среднего возраста и у 4 (11,8 %) пациентов пожилого и старческого возраста при применении таргетной терапии. Диарея как результат токсичности различных химиопрепаратов наблюдалась у 9 (29,0 %) пациентов среднего возраста и 18 (58,1 %) пациентов пожилого и старческого возраста, получавших стандартную терапию и у 3 (9,1 %) пациентов среднего возраста и 5 (14,7 %) пожилого и старческого возраста, принимавших таргетную терапию. При применении стандартной химиотерапии алопеция наблюдалась у 4 (12,9 %) пациентов среднего возраста и 1(3,2 %) пациента пожилого и старческого возраста. При использовании таргетной терапии данного осложнения не было.
Оказалось, что такие осложнения, как тошнота, рвота и диарея, достоверно чаще (p<0,05) встречались у людей пожилого и старческого возраста, чем у пациентов среднего возраста. В то же время при использовании таргетной терапии у пациентов всех возрастных групп частота этих осложнений была достоверно (p<0,05) меньше.
Таблица 1
Основные показатели негематологической токсичности различных методов терапии рака легкого
|
Признаки токсичности |
Пациенты среднего возраста |
Пациенты пожилого и старческого возраста |
||
|
стандартная терапия (n=31) |
таргетная терапия(n=33) |
стандартная терапия (n=31) |
таргетная терапия (n=34) |
|
|
Тошнота |
19 (61,3 %) |
4 (12,1 %)* |
20(64,5 %) |
9 (26,5 %)*,** |
|
Рвота |
11 (35,5 %) |
3 (9,1 %)* |
10 (32,3 %) |
4 (11,8 %)* |
|
Диарея |
9 (29,0 %) |
3 (9,1 %)* |
18 (58,1 %)** |
5 (14,7 %)*,** |
|
Алопеция |
4 (12,9 %) |
0 (0,0 %)* |
1 (3,2 %) |
0 (0,0 %) |
* p<0,05 между показателями у пациентов одной возрастной группы, получающих таргетную и стандартную терапию;
** p<0,05 между соответствующими показателями у пациентов старших возрастных групп и пациентов среднего возраста.
Достоверных отличий в частоте других вариантов негематологической токсичности (со стороны пищеварительной системы - анорексия, стоматит, диспепсия, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, нарушения функции печени; со стороны органа зрения - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, кератит, язва роговицы; со стороны дыхательной системы - кашель, одышка, носовое кровотечение, интерстициальные заболевания легких; со стороны центральной и периферической нервной системы - головная боль, невропатия, депрессия; дерматологические реакции - сыпь, сухость кожи, зуд; прочие - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела) в нашем исследовании выявлено не было ни в отношении различий по возрасту пациентов, ни в отношении различий по видам терапии (табл. 2).
Таблица 2
Показатели негематологической токсичности различных методов терапии рака легкого
|
Признаки токсичности |
Пациенты среднего возраста |
Пациенты пожилого и старческого возраста |
||
|
стандартная терапия (n-31) |
таргетная терапия(n-33) |
стандартная терапия(n-31) |
таргетная терапия(n-34) |
|
|
Пищеварительная система |
4 (12,9 %) |
3(9,1 %) |
4(12,9 %) |
3(8,8 %) |
|
Органы зрения |
2(6,5 %) |
1(3,0 %) |
2(6,5 %) |
1(2,9 %) |
|
Дыхательная система |
3(9,7 %) |
3(9,1 %) |
3(9,7 %) |
3(8,8 %) |
|
Центральная и периферическая нервная система |
2(6,5 %) |
2(6,1 %) |
2(6,5 %) |
2(5,9 %) |
|
Дерматологические реакции |
5(16,1 %) |
4(12,1 %) |
4(12,9 %) |
5(14,7 %) |
|
Прочие |
2(6,5 %) |
2(6,1 %) |
3(9,7 %) |
2(5,9 %) |
Как видно из таблицы 2, частота встречаемости негематологических осложнений со стороны пищеварительной системы у лиц среднего возраста при применении стандартной полихимиотерапии равна 12,9 % (4 больных), при применении таргетной терапии - 9,1 % (3 больных), у больных старческого возраста - 12,9 % (4 больных) и 8,8 % (3 больных), соответственно.
Осложнения со стороны органов зрения встречались: у больных среднего возраста при использовании стандартных методик полихимиотерапии в 6,5 % (3 больных) случаев, при применении таргетной терапии - в 3,0 % (1 больной) случаев, у больных пожилого и старческого возраста - в 6,5 % (2 пациента) и 2,9 % (1 пациент), соответственно.
Со стороны дыхательной системы негематологические осложнения встречались: у больных среднего возраста в 9,7 % (3 больных) случаев при применении стандартной терапии и 9,1 % (3 больных) случаев при таргетной терапии; у больных пожилого и старческого возраста - в 9,7 % (3 пациента) и 8,8 % (3 больных) случаев, соответственно.
Негематологические осложнения со стороны центральной и периферической нервной системы отмечены у 6,5 % и 6,1 % больных среднего возраста и 6,5 % и 5,9 % больных пожилого и старческого возраста, соответственно.
Дерматологические реакции имели место у 5 (16,1 %) пациентов среднего возраста при применении стандартной полихимиотерапии и у 4 (12,1 %) пациентов при применении таргетной терапии; у больных пожилого и старческого возраста дерматологические реакции встречались у 4 (12,9 %) и 5 (14,7 %) пациентов, соответственно.
Прочие негематологические осложнения отмечены: у пациентов среднего возраста - в 6,5 % и 6,1 % случаев; у пациентов пожилого и старческого возраста - в 9,7 % и 5,9 % случаев, соответственно.
Обсуждение. Учитывая, что для пациентов старшей возрастной группы характерна полиморбидность, при этом у пациентов чаще обнаруживают сочетание 2, 3, а иногда и более заболеваний, это создает дополнительные трудности в лечении и ухудшает прогноз любого заболевания. Так, некорригируемая после терапии бронходилататорами, антибиотиками, стимуляции диафрагмы и постурального дренажа дыхательная недостаточность III степени, некорригируемая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, некомпенсируемый сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточность и т.д. являются противопоказаниями к хирургическому лечению рака легкого. В то же время возможности применения химиотерапии у лиц пожилого и старческого возраста зачастую бывают ограничены в связи с ее токсичностью, с одной стороны, и наличием сопутствующей патологии и общим состоянием пожилых и старых пациентов, с другой стороны. Решение в пользу той или иной комбинации химиотерапии должно быть сбалансированным между ожидаемым эффектом и токсичностью применяемых препаратов. Традиционные химиотерапевтические препараты обладают выраженным системным действием и отрицательно сказываются на качестве жизни больного. Частота ответа при немелкоклеточном раке легкого уменьшается с каждым последующим режимом химиотерапии. В связи с этим сегодня внимание онкологов приковано к принципиально новому классу химиотерапевтических препаратов - средствам таргетной терапии. В нашем исследовании при анализе негематологической токсичности методов терапии рака легкого необходимо отметить, что у больных разных групп наблюдалась тошнота, рвота, диарея и алопеция легкой или умеренной степени токсичности (I-II степень). При этом такие осложнения как тошнота, рвота и диарея достоверно чаще встречались у людей пожилого и старческого возраста, чем у пациентов среднего возраста. При использовании таргетной терапии у пациентов всех возрастных групп частота осложнений была меньше. Достоверных отличий в частоте других вариантов негематологической токсичности (со стороны пищеварительной системы, органов зрения, дыхательной системы, центральной и периферической нервной системы, а также дерматологические реакции и прочие осложнения) выявлено не было ни в отношении различий по возрасту пациентов, ни в отношении различий по видам терапии. Летальных исходов, связанных с лечением, не отмечено.
Таким образом, побочные эффекты во всех группах больных в целом были невыраженными, носили обратимый характер и не приводили к прерыванию лечения.
Выводы
1. При определении метода специальной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с раком легкого для определения тактики лечения необходимо производить комплексную оценку состояния больного и определение факторов, связанных с феноменом полиморбидности.
2. У неоперабельных больных раком легкого пожилого и старческого возраста предпочтительным методом лечения является химиотерапия.
3. В пожилом и старческом возрасте таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого на фоне снижения компенсаторных механизмов и полиморбидности по негематологической токсичности является более приемлемой, чем стандартная химиотерапия: при ее проведении доля пациентов, у которых наблюдается тошнота, на 28,0 % меньше, доля пациентов, у которых наблюдается рвота, на 21,5 % меньше, и диарея - на 43,4 % меньше, чем у пациентов того же возраста, получающих стандартную химиотерапию.
4. По показателям негематологической токсичности (рвота, диарея) таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого эрлотинибом у больных пожилого и старческого возраста не имеет различий с таковой у пациентов среднего возраста.
Рецензенты:
Сперанский С.Л., д.м.н., профессор кафедры общей хирургии с курсом топографической анатомии и оперативной хирургии НИУ «БелГУ», г. Белгород.
Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор, заместитель директора АНО «НИМЦ «ГЕРОНТОЛОГИЯ», г. Москва.