Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из центральных проблем современной медицины, которая является четвертой по распространенности причиной смертности в мире. По современным представлениям хроническая обструктивная болезнь легких - это заболевание, которое характеризуется существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов [2]. Очевидно, что эти проявления оказывают выраженное влияние на выживаемость пациентов и развитие сопутствующих заболеваний. Коморбидность сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ представляет междисциплинарную проблему, поскольку их сочетание усугубляет патологические изменения, свойственные каждому из этих заболеваний отдельности [1, 3]. ХОБЛ в 62,2% случаев ассоциируется с АГ (артериальная гипертензия), ишемической болезнью сердца (ИБС) - 27%, атеросклерозом сонных артерий - 43,6% и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в 23,6% случаев [3]. Эти заболевания объединены многими этиологическими факторами, такими как курение, возраст, малоподвижный образ жизни, избыточный вес, вторичный эритроцитоз, обструктивное апноэ во сне, а также эндотелиальная дисфункция, вторичный гиперальдостеронизм и нейрогуморальные расстройства. Кроме того, развитие хронического воспалительного процесса в легочной паренхиме приводит к нарушению баланса цитокинов не только в зоне повреждения, но и в общем кровотоке, и, таким образом, к развитию системных эффектов [6]. При изолированном изучении гипертонической болезни была установлена патогенетическая роль тех же провоспалительных цитокинов, что и при ХОБЛ [5]. В настоящее время идет активный поиск новых легочно-специфичных маркеров, которые бы позволили рассчитывать на появление нового предиктора прогрессирования заболевания и формирования сердечно-сосудистой патологии. Одним из таких перспективных маркеров является сурфактантный белок D (SP-D), важный компонент компонента антитело-независимой иммунной системы легких. Главным образом он синтезируется в легких, и его основной функцией является модулирование воспаления и иммунной защиты в легких. SP-D является мультимерным Са2+-связывающим белком из семейства коллагеноподобных лектинов. Главным образом SP-D продуцируется в легких, в альвеолоцитах II типа. SP-D может существовать в различных олигомерных состояниях - в форме мономера, тримера, додекамера или мультимера. В физиологических условиях в здоровом легком SP-D преимущественно находится в форме мультимеров и додекамеров со скрытыми хвостовыми доменами. При развитии воспаления, сопровождающегося усилением продукции NO, происходит нитрозилирование цистеинов хвостового домена, сопровождающееся распадом мультимеров до тримеров и мономеров. Такая мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора и определять двойственность иммунного ответа, обеспечивая возможность активации иммунного ответа провоспалительной или противовоспалительной направленности. Разные олигомерные формы SP-D альтернативно влияют на активность и функции альвеолярных макрофагов [4].
Недавно SP-D был обнаружен не только в легких, но и в сердце, желудке и кишечнике, так как небольшое количество этого белка может синтезироваться в клетках Клара, эндотелиоцитах и железистых клетках кишечника. Рядом исследователей предполагалась роль SP-D как самостоятельного фактора риска смерти от сердечно-сосудистой патологии [7, 8].
Цель исследования: оценить данные суточного мониторирования АД у больных ХОБЛ в зависимости от степени заболевания, а также проанализировать их с учетом иммунологических показателей.
Методы исследования: было обследовано 80 пациентов с ХОБЛ II и III ст. GOLD, которые наблюдались в пульмонологическом отделении 70-й городской клинической больницы, и 30 человек контрольной группы. Критериями включения в исследование являлись: установленный с учетом анамнетистических и спирометрических диагноз ХОБЛ 2 и 3 ст. Для оценки суточного профиля АД выполнялось мониторирование АД в течение 24 часов. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с помощью аппарата АВРМ фирмы Meditech (Венгрия) с использованием программного обеспечения Medibase. Была изучена концентрация цитокинов INF-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12р70, TNF-α и TNF-β и SP-D в сыворотке крови. Уровень цитокинов оценивался методом проточной цитофлуорометрии (Вeckman Coulter FC500, США). Уровень SP-D в сыворотке определялся методом иммуноферментного анализа ELISA (BioVendor). Все обследованные лица были разделены на три группы: 1) контрольная группа, 2) группа больных ХОБЛ 2 ст., 3) группа больных ХОБЛ 3 ст.
Результаты: Показатели суточного мониторирования АД у обследованных лиц представлены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели суточного мониторирования АД у обследованных лиц
|
Группа Показатель |
Контроль n=30 |
ХОБЛ II ст. n=40 |
ХОБЛ III ст. n=40 |
|
Среднесуточное сист. АД, мм.рт.ст. |
117,2±14,1 |
115,3±15,0 |
132,0±24,1 |
|
Среднесуточное диаст. АД, мм.рт.ст. |
66,5±4,5 |
68, 7±3,2 |
85,8±22,4 |
|
Гипертонический индекс, % |
33,4±21,0 |
36,3±30,7 |
44,4±35,3 |
|
Макс сист.АД, мм.рт.ст. |
146,6±27,9 |
134,7±32,0 |
160,2±28,7 |
|
Мин сист.АД, мм.рт.ст. |
91,8±20,1 |
92,3±22,7 |
97,8±20,2 |
|
Макс диаст.АД, мм.рт.ст. |
79,3±12,3 |
77,3±11,2 |
106,2±14,1 |
|
Мин диаст.АД, мм.рт.ст. |
48,3±3,1 |
47,7±3,2 |
52,4±6,3 |
|
Циркадный индекс |
1,2±0,08 |
1,15±0,14 |
1,08±0,08● |
● - достоверность различий по сравнению с контрольной группой
При анализе представленных данных суточного мониторирования артериального давления было отмечено, что у больных ХОБЛ отмечается относительное повышение средних показателей систолического АД и диастолического АД по сравнению с лицами группы контроля, притом что исследованные показатели находились в пределах нормативных показателей. Кроме того, при анализе циркадного индекса колебаний АД отмечалось достоверное снижение циркадного индекса у больных ХОБЛ 3 ст. по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нарушении регуляции суточного профиля АД со снижением вариабельности АД у больных ХОБЛ 3 ст., которое является независимым прогностическим фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и смертности от неё [9].
При изучении данных диастолического давления, полученных при суточном мониторировании АД, нами было показано отсутствие достоверной связи между ними и концентрацией SP-D в сыворотке крови. При этом были отмечены корреляционные связи с показателями цитокинового профиля, что показатели среднесуточного диастолического АД связаны положительной корреляционной связью с сывороточной концентрацией провоспалительных цитокинов IL-2 (r=0,79, p<0,05), IL-6 (r=0,83, p<0,05), IL-1бета (r=0,93, p<0,05) и TNF-α (r=0,77, p<0,05).
Показатели максимального диастолического АД связаны положительной корреляционной связью с сывороточной концентрацией провоспалительных цитокинов IL-2 (r=0,84, p<0,05) ИЛ-12р70 (r=0,84, p<0,05), INF-γ (r=0,91, p<0,05), TNF-α (r=0,93, p<0,05), TNF-β (r=0,91, p<0,05) и обратной корреляционной связью с сывороточной концентрацией противовоспалительных цитокинов ИЛ 10 (r=-0,80, p<0,05), ИЛ 4 (r=-0,84, p<0,05), ИЛ 5 (r=-0,95, p<0,05).
Отмечена положительная корреляция минимальных показателей диастолического давления с сывороточной концентрацией TNF-α (ИК=-0,77, p<0,05) и TNF-β (ИК=-78, p<0,05).
В результате проведенного анализа можно заключить, что циркулирующие в кровотоке провоспалительные цитокины связаны с повышением цифр диастолического АД, а противовоспалительные связаны с более низкими показателями диастолического АД, на основании данных суточного мониторирования.
Заключение: полученные данные свидетельствуют о том, что провоспалительные и противовоспалительные цитокины оказывают существенное влияние на уровень АД у больных ХОБЛ. Из вышеизложенного можно заключить, что активация цитокиновой системы при ХОБЛ является важным патогенетическим звеном, участвующим в развитии все новых и новых составляющих, включая увеличение АД, что создает необходимость в особенной тактике ведения этих больных.
Отсутствие влияния SP-D на уровень АД в нашем исследовании можно объяснить тем, что этот белок обладает регуляторными свойствами, которые являются для него основными, и модулирует воспалительный ответ на уровне макрофагального звена в легочной ткани. Надо также учитывать, что в работе мы оценивали общее содержание SP-D, и у нас не было возможности определить и проанализировать олигомерный состав этого белка. Вместе с тем хорошо известно, что мономеры и тримеры SP-D играют провоспалительную роль, тогда как додекамеры и мультимеры - антивоспалительную. Поэтому нельзя исключить наличие определенной связи нарушений функции эндотелия с изменением его отдельных про- или антивоспалительных олигомеров при отсутствии корреляции этого показателя с изменением общего содержания SP-D, в связи с чем дальнейшее изучение этого вопроса представляется чрезвычайно важным для окончательного понимания роли повышенного уровня сывороточного SP-D у больных ХОБЛ в развитии сердечно-сосудистой патологии и, в частности, повышении уровня АД.
Рецензенты:
Гришина Т.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова», г. Москва.
Соколов Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова», г. Москва.